Trang chủ Bằng phát minh, sáng chế • Liên hệ     • Giới thiệu     • Tài liệu hướng dẫn

Hợp chất PYRAZIN và dược phẩm chứa chúng

Cập nhật Thứ sáu - 09/06/2017 11:10 In bài viết

1. Tên sáng chế, phát minh, giải pháp:
Hợp chất PYRAZIN và dược phẩm chứa chúng
2. Số bằng,ký hiệu: 1-0015883
3. Thuộc lĩnh vực KH&CN Công nghệ khác (Lựa chọn)
4. Ngày công bố 26/09/2016
5. Ngày cấp 26/09/2016
6. Chủ sở hữu chính NOVARTIS AG
7. Tác giả BHALAYGurdip (GB), EDWARDS Lee (GB), HOWSHAM Catherine (GB), HUNTPeter (GB), SMITHNichola (GB)
8. Điểm nổi bật
Sáng chế đề cập đến hợp chất có công thứcIa:và các muối dược dụng và solvat của chúng, trong đó R10 có nghĩa như được nêu trong phần mô tả và dược phẩm chứa chúng.
9. Mô tả về sáng chế, phát minh, giải pháp

Lĩnh vực kỹ thuật được đề cập

Sáng chế đề cập đến các hợp chất hữu cơ và dược phẩm chứa chúng để điều trị bệnh và tình trạng viêm, tắc nghẽn hoặc dị ứng, đặc biệt là bệnh viêm hoặc tắc nghẽn đường thở hoặc sự hydrat hóa niêm mạc.

Tình trạng kỹ thuật của sáng chế

WO2009/074575 và WO2009/150137 bộc lộ các hợp chất hữu cơ hữu dụng trong điều trị bệnh đáp ứng với sự chặn kênh natri ở biểu mô, dược phẩm chứa các hợp chất này và quy trình điều chế chúng. Bệnh đáp ứng với sự chặn kênh natri ở biểu mô (epithelian sodium channel - ENaC) là các tình trạng viêm hoặc dị ứng được chọn từ: chứng xơ nang, rối loạn vận động tế bào vi lông hô hấp sơ bộ, bệnh viêm phê quản mạn tính, bệnh tắc nghẽn phổi mạn tính, bệnh hen, bệnh nhiễm khuẩn đường hô hấp, bệnh ung thư biểu mô phổi, chứng khô miệng và viêm kết giác mạc.

Bản chất kỹ thuật của sáng chế

Mục đích của sáng chế đề xuất hợp chất có công thứcIa:

Ia hoặc muối dược dụng của nó, trong đó: R10 có công thức 2:

-(C0-C3alkylen)-B-X-(CR11aR12a)m-(CR11bR12b)„-(CRllcR12c)p-(O)ORl3' trong đó nhóm alkylen tùy ý được thế bằng một hoặc nhiều nhóm Z;

B là aryl tùy ý được thế bằng một hoặc nhiều nhóm Z;

X được chọn từ liên kết, -NR15(SO2)-, -(SO2)NR15-, -(SO2)-, -NR15C(O)-, -C(O)NR15-, 15883 -NR15C(O)NR17-, -NR15C(O)O, -NR C(O)O, OC(O), C(O), O và S;

mỗi Rlla, Rllb, Rllc, R12a, R12b và R12c độc lập được chọn từ H và C1-C6 alkyl; hoặc

R11avà R12a cùng với nguyên tử cacbon mà chúng gắn kết tạo ra nhóm xycloalkyl có 3 đến 8 cạnh; hoặc

R11b and R12b cùng với nguyên tử cacbon mà chúng gắn kết tạo ra nhóm xycloalkyl có 3 đến 8 cạnh; hoặc

R11c và R12c cùng với nguyên tử cacbon mà chúng gắn kết tạo ra nhóm xycloalkyl có 3 đến 8 cạnh;

R13 được chọn từ (C1-C3 alkyl)-C(O)NR22R23; (C1-C3 alkyl)-C(O)OR23; và (C1-C3 alkyl)-NR23C(O)R22 mỗi R15 và R17 độc lập được chọn từ H và C1-C6 alkyl;

R16 được chọn từ C1-C8 alkyl, aryl và nhóm dị vòng có 3 đến 14 cạnh, nhóm dị vòng bao gồm một hoặc nhiều nguyên tử khác loại được chọn từ N, Ovà S;

Z độc lập được chọn từ -OH, aryl, -O-aryl, C7-C14 aralkyl, -O-C7-C14 aralkyl, C1-C6 alkyl, C1-C6alkoxy, -nr19(SO2)r21, -(S02)Nr19R21, -(SO2)r, -nr19C(O)r20, -C(O)nr19r20, -NR19C(O)NR20R18, -NR19C(O)OR20, -NR19R21, C(O)OR19, -C(O)R19, SR19, -OR19, 0X0, CN, NO2, và halogen, toong đó môi nhóm alkyl, alkoxy, aralkyl và aryl tùy ý được thế bằng một hoặc nhiều phần tử thế được chọn từ OH, halogen, C1-C4 haloalkyl và C1-C4 alkoxy;

mỗi R18, R20 và R22 độc lập được chọn từ H và C1-C6alkyl;

mỗi R19, R21 và R23 độc lập được chọn từ H; C1-C8 alkyl; C3-C8 xycloalkyl; c1-C4 alkoxy-c1-C4alkyl; (c0-C4 alkyl)-aryl tùy ý được thế bằng một hoặc nhiều nhóm được chọn từ c1-Calkyl,c1-C6 alkoxy và halogen; nhóm dị vòng (c0-C4 alkyl)- có 3 đến 14 cạnh, nhóm dị vòng bao gồm một hoặc nhiều nguyên tử khác loại được chọn từ N, O và S, tùy ý được thế bằng một hoặc nhiều nhóm được chọn từ halogen, 0X0, c1-C6 alkyl và -C(0)c1-C6 alkyl; -(c0-C4 alkyl)-0-aryl tùy ý được thế bằng một hoặc nhiều nhóm được chọn từ crc6 alkyl, c1-C6alkoxy và halogen; và nhóm dị vòng (c0-C4 alkyl)-0- có 3 đến 14 cạnh, nhóm dị vòng bao gồm một hoặc nhiều nguyên tử khác loại được chọn từ N, O và S, tùy ý được thế bằng một hoặc nhiều nhóm được chọn từ halogen, c1-C6alkyl và -C(0)c1-C6 alkyl; trong đó các nhóm alkyl tùy ý được thê băng một hoặc nhiêu nguyên tử halogen, hydroxyl, c1-Calkoxy, -C(O)NH2, -C(O)NHc1-C6alkyl hoặc -C(O)N(c1-C6 alkyl)2; hoặc 15883

R19 và R20 cùng với nguyên tử nitơ mà chúng gắn kết tạo ra nhóm dị vòng có 5 đến 10 cạnh, nhóm dị vòng bao gồm một hoặc nhiều nguyên tử khác loại được chọn từ N, O và S, nhóm dị vòng tùy ý được thế bằng một hoặc nhiều phần tử thế được chọn từ OH; halogen; aryl; nhóm dị vòng có 5 đến 10 cạnh bao gồm một hoặc nhiều nguyên tử khác loại được chọn từ N, O và S; -S(O)2-aryl; -S(O)2-C1-C6alkyl; C1-C6 alkyl tày ý được thế bằng một hoặc nhiều nguyên tử halogen; C1-C6alkoxy tùy ý được thế bằng một hoặc nhiêu nhóm OH hoặc C1-C4 alkoxy; và C(O)OC1-C6alkyl, trong đó tự nhóm aryl và nhóm phần tà thế dị vòng tùy ý được thế bằng C1-C6 alkyl, C1-C6haloalkyl hoặc C1-C6alkoxy; hoặc

R19 và R21 cùng với nguyên tử nitơ mà chúng gắn kết tạo ra nhóm dị vòng có 5 đến 10 cạnh, nhóm dị vòng bao gồm một hoặc nhiều nguyên tử khác loại được chọn từ N, O và S, nhóm dị vòng tùy ý được thế bằng một hoặc nhiều phần tử thế được chọn từ OH; halogen; aryl; nhóm dị vòng có 5 đến 10 cạnh bao gồm một hoặc nhiều nguyên tử khác loại được chọn từ N, O và S; -S(O)2-aryl; -S(O)2-C1-C6alkyl; C1-C6 alkyl tùy ý được thế bằng một hoặc nhiều nguyên tử halogen; C1-C6alkoxy tày ý được thế bằng một hoặc nhiều nhóm OH hoặc C1-C4 alkoxy; và -C(0)OC1-C6 alkyl, trong đó tự nhóm aryl và nhóm phần tò thế dị vòng tùy ý được thế bằng C1-C6 alkyl, C1-C6haloalkyl hoặc C1-C6 alkoxy; hoặc

R18 và R20 cùng với nguyên tử nitơ mà chúng gắn kết tạo ra nhóm dị vòng có 5 đến 10 cạnh, nhóm dị vòng bao gồm một hoặc nhiều nguyên tử khác loại được chọn từ N, O và S, nhóm dị vòng tùy ý được thê băng một hoặc nhiêu phân tử thế được chọn từ OH; halogen; aryl; nhóm dị vòng có 5 đến 10 cạnh bao gồm một hoặc nhiều nguyên tử khác loại được chọn từ N, O và S; -S(O)2-aryl; -S(O)2-C1-C6alkyl; C1-C6 alkyl tày ý được thế bằng một hoặc nhiều nguyên tử halogen; C1-C6 alkoxy tùy ý được thê băng một hoặc nhiêu nhóm OH hoặc C1-C4 alkoxy; và -C(O)OC1-C6 alkyl, trong đó tự nhóm aryl và nhóm phần tó thế dị vòng tùy ý được thế bằng C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl hoặcC1-C6 alkoxy; hoặc

R22 và R23 cùng với nguyên tử mà chúng gắn kết tạo ra nhóm dị vòng có 5 đến 10 cạnh, nhóm dị vòng bao gồm một hoặc nhiêu nguyên tử khác loại được chọn từ N,O vàS, nhóm dị vòng tùy ý được thế bằng một hoặc nhiều nhóm Z;

m hoặc 0, 1, 2 hoặc 3;

n hoặc 0, 1, 2 hoặc 3;

p hoặc 0, 1, 2 hoặc 3;

trong đó ít nhất m, n hoặc p không là 0. 15883

Theo phương án khác của sáng chế như được xác định ở đây, R10 là -B-X-(CR11aR12a)-(CR11bR12b)-C(0)OR13.

Theo phương án khác, R10 là -B-(S02)NR15-(CRllaR12a)-(CRllbR12b)-C(O)OR13.

Theo phương án được thay thế khác nữa, R10 là -B-NR15C(O)NR17-(CRl1aR12a)-(CR11bR12b)-C(O)OR13.

Theo phương án thay thế của sáng chế như được xác định ở đây, R10 là -(C2 alkylen)-B-X-(CRllaR12a)-C(0)OR13, trong đó nhóm alkylen tày ý được thế bằng một hoặc nhiều nhóm Z. Theo phương án khác, các nhóm alkylen không được thế. Theo phương án khác nữa, X là O.

Theo phương án khác nữa, R10 là -(CH2)2-B-O-(CRllaR12a)-C(O)OR13.

Theo phương án khác của sáng chế như được xác định ở đây, B là phenyl tùy ý được thế bằng một hoặc nhiều nhóm Z.

Theo phương án khác B là phenyl tùy ý được thế bằng halogen; theo phương án khác nữa halogen là clo.

Theo phương án khác của sáng chế như được xác định ờ đây, X được chọn từ -(SO2)NR15-, -NR15C(O)NR17-, và O.

Theo phương án khác của sáng chế như được xác định ờ đây, R15 và R17 là H.

Theo phương án khác của sáng chế như được xác định ở đây, mỗi Rl1a, Rl1b, Rl1c, R12a, R12b và R12c độc lập được chọn từ H và C1-C3alkyl; hoặc

Rl1a và R12a cùng với nguyên tử cacbon mà chúng gắn kết tạo ra nhóm xycloalkyl có 3, 4 hoặc 5 cạnh; hoặc

Rllb và R12b cùng với nguyên tử cacbon mà chúng gắn kết tạo ra nhóm xycloalkyl có 3, 4 hoặc 5 cạnh; hoặc

Rl1c và R12c cùng với nguyên tử cacbon mà chúng gắn kết tạo ra nhóm xycloalkyl có 3, 4 hoặc 5 cạnh.

Theo phương án khác của sáng chế như được xác đinh ở đây, m là 0 hoặc 1. Theo phương án khác của sáng chế như được xác định ở đây, n là 0 hoặc 1. Theo phương án khác của sáng chế như được xác định ở đây, p là 0 hoặc 1. 15883

Theo phương án khác của sáng chế như được xác định ở đây, tổng của m, n và p là 0,1, 2, hoặc 3; theo phương án khác tổng là 1, 2, hoặc, 3; theo phương án khác nữa, tổng là 1 hoặc 2.

Theo phương án khác của sáng chế như được xác định ở đây, trong đỏ X được chọn từ -(SO2)NR15- và -NR15C(O)NR17-, tổng của m, n và p là 2.

Theo phương án khác của sáng chế như được xác định ở đây, trong đó X là O, và tổng của m, n và p là 1.

Theo phương án khác của sáng chế như được xác định ở đây, R13 được chọn từ (C1 alkyl)-C(O)NR22R23; (C1 alkyl)-C(O)OR23; và (C2alkyl)-NR23C(O)R22.

Theo phương án khác của sáng chế như được xác định ở đây, R13 được chọn từ (C1 alkyl)-C(O)NR22R23 và (d alkyl)-C(O)OR23.

Theo phương án khác nữa của sáng chế như được xác định ở đây, R13l à (C1 alkyl)-C(O)NR22R2.

Theo phương án khác của sáng chế như được xác định ở đây, R22 được chọn từ H và C1-C3 alkyl;

R23 được chọn từ H; C1-C8 alkyl; C3-C8 xycloalkyl; C1-C4 alkoxy-C1-C4 alkyl; (C0-C4 alkyl)-aryl tùy ý được thế bằng một hoặc nhiều nhóm được chọn từ C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy và halogen; nhóm dị vòng (C0-C4 alkyl)- có 3 đến 14 cạnh, nhóm dị vòng bao gồm một hoặc nhiều nguyên tử khác loại được chọn từ N, O và S, tùy ý được thế bằng một hoặc nhiều nhóm được chọn từ halogen, 0x0, C1-C6alkyl và C(0)C1-C6 alkyl; (C0-C4 alkyl)-0-aryl tùy ý được thế bằng một hoặc nhiều nhóm được chọn từ C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy và halogen; và nhóm dị vòng (C0-C4 alkyl)-0- có 3 đến 14 cạnh, nhóm dị vòng bao gồm một hoặc nhiều nguyên tử khác loại được chọn từ N, O và S, tùy ý được thế bằng một hoặc nhiều nhóm được chọn từ halogen, C1-C6 alkyl và C(0)C1-C6 alkyl; toong đó các nhóm alkyl tùy ý được thế bằng một hoặc nhiều nguyên tử halogen, hydroxy 1, C1-C4 alkoxy, C(O)NH2, C(O)NHC1-C6alkyl hoặc C(O))N(C1-C6 alkyl)2; hoặc

R và R cùng với (các) nguyên tử mà chúng gắn kết tạo ra nhóm heteroxycloalkyl có 5 đến 7 cạnh, nhóm heteroxycloalkyl bao gồm một hoặc nhiêu dị nguyên tử được chọn từ N, O và S, nhóm heteroxycloalkyl tùy ý được thế bằng một hoặc nhiều nhómZ.

Theo phương án khác của sáng chê như được xác định ở đây, trong đó R là (C1-C3 alkyl)-NR23C(O)R22, R22 và R23 cùng với nguyên tố mà chúng gắn kết tạo ra nhóm 15883 heteroxycloalkyl được thế 0X0 có 5 đến 7 cạnh, nhóm heteroxycloalkyl bao gồm một hoặc nhiều nguyên tử khác loại được chọn từ N, O và S, nhóm heteroxycloalkyl tùy ý được thế bằng một hoặc nhiều nhóm z. Theo phương án khác, R13 là (C1-C3 alkyl)-NR23C(O)R22, trong đó -NR23C(O)R22 được thể hiện bằng công thức 3:

trong đó q là 0, 1 hoặc 2, và dấu hoa thị (*) chỉ vị trí gắn gốc (C1-C3 alkyl)-.

Theo phương án khác của sáng chế như được xác định ở đây, trong đó R13 được chọn từ (C1-C3alkyl)-C(O)NR22R23 và (C1-C3 alkyl)-C(O)OR23;

R22 được chọn từ H và C1-C3alkyl;

R23 được chọn từ H; C1-C8 alkyl; C1-C8 xycloalkyl; C1-C4 alkoxy-C1-Calkyl; (C0-C4 alkyl)-aryl tùy ý được thế bằng một hoặc nhiều nhóm được chọn từ C1-C6 alkyl,C1-C6 alkoxy và halogen; nhóm dị vòng (C0-C4 alkyl)- có 3 đến 14 cạnh, nhóm dị vòng bao gồm một hoặc nhiều nguyên tử khác loại được chọn tò N, o và s, tùy ý được thế bằng một hoặc nhiều nhóm được chọn từ halogen, 0X0, C1-C6 alkyl và C(0)C1-C6 alkyl; (C0-C4 alkyl)-0-aryl tùy ý được thế bằng một hoặc nhiêu nhóm được chọn từ C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy và halogen; và nhóm dị vòng (C0-C4 alkyl)-0- có 3 đến 14 cạnh, nhóm dị vòng bao gồm một hoặc nhiều nguyên tử khác loại được chọn từ N, O và S, tùy ý được thế bằng một hoặc nhiều nhóm được chọn từ halogen,C1-C6 alkyl và C(0)C1-C6 alkyl; trong đó các nhóm alkyl tùy ý được thế bằng một hoặc nhiều nguyên tử halogen, hydroxyl C1-C4 alkoxy, C(O)NH2, C(O)NHC1-C6alkyl hoặc C(O)N(C1-C6 alkyl)2; hoặc

R và R cùng với nitơ mà chúng gắn kết tạo ra nhóm heteroxycloalkyl có 5 đến 7 cạnh, nhóm heteroxycloalkyl bao gồm một hoặc nhiêu nguyên tử khác loại được chọn từ N, O và S, nhóm heteroxycloalkyl tùy ý được thế bằng một hoặc nhiều nhóm Z.

Theo phương án khác của sáng chế như được xác định ở đây, Z là hydroxyl, xyano, nitro, C1-C4 alkyl, C1-C4 -alkoxy, halogen, C1-C4 -alkylcarbonyl, carboxy, C1-C4 -alkoxycarbonyl, amino, C1-C4 -alkylamino, di-C1-C4 -alkylamino, C1-C4 -alkylaminocarbonyl, di-C1-C4 -alky laminocarbonyl, C1-C4 alky lcarbony lamino, C1-C4 -alky lcarbony 1C1-C4- 15883 alkyl)amino, trong đó mỗi nhóm alkyl và alkoxy tùy ý được thế bằng một hoặc nhiều phần tử thế được chọn từ nhóm hydroxyl, halogen, C1-C4-haloalkyl và C1-C4-alkoxy.

Theo một phương án, các hợp chất riêng lẻ theo sáng chế được liệt kê trong phần ví dụ dưới đây.

Theo một phương án, sáng chế đề xuất họp chất có công thức Ia được chọn từ:

dipropylcarbamoylmetyl este của axit 3-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-clo-pyrazin-2-cacbonylimino]-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-8-cacbonyl}-benzensulfonylamino)-propionic;

[(2-hydroxy-etyl)-metyl-carbamoyl]-metyl este của axit [4-(3-{2-[(Z)-3,5-diamino-6-clo-pyrazin-2-cacbonylimino]-l,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-8-yl}-3-oxo-propyl)-phenoxy]-axetic;

xyclohexyl oxycarbonylmetyl este của axit [4-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-clo-pyrazin-2-cacbonylimino]-1,3,8-ữiaza-spiro[4.5]dec-8-yl}-3-oxo-propyl)-phenoxy]-axetic;

xyclohexyloxy carbonylmetyl este của axit 3-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-clo-pyrazin-2-cacbonylimino]-1,3,8-ừiaza-spiro[4.5]decan-8-cacbonyl}-benzen sulfonylamino)-propionic;

dimetylcarbamoylmetyl este của axit [4-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-clo-pyrazin-2-cacbony limino] -1,3,8 -triaza-spiro [4.5] dec- 8 -yl} -3 -oxo-propyl)-phenoxy ] -axetic;

dipropylcarbamoylmetyl este của axit [4-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-clo-pyrazin-2-cacbonylimino]-1,3,8-triaza-spừo[4.5]dec-8-yl}-3-oxo-propyl)-phenoxy]-axetic;

tert-butoxycarbonylmetyl este của axit [4-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-clo-pyrazin-2-cacbonylimino]-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-8-yl}-3-oxo-propyl)-phenoxy]-axetic;

benzyloxycarbonylmetyl este của axit [4-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-clo-pyrazin-2-cacbonyl imino]-1,3,8-ừiaza-spiro[4.5]dec-8-yl}-3-oxo-propyl)-phenoxy]-axetic;

dietylcarbamoylmetyl este của axit [4-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-clo-pyrazin-2-cacbonylimino]-1,3,8-triaza-spừo[4.5]dec-8-yl}-3-oxo-propyl)-phenoxy]-axetic;

2-oxo-2-piperidin-l-yl-etyl este của axit [4-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-clo-pyrazin-2-cacbonylimino]-1,3,8-triaza-spừo[4.5]dec-8-yl}-3-oxo-propyl)-phenoxy]-axetic;

dipropylcarbamoylmetyl este của axit [2-clo-4-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-clo-pyrazin-2-cacbonylimino]-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-8-yl}-3-oxo-propyl)-phenoxy]-axetic; 15883

2-oxo-2-(2-triflometyl-pyrolidin-1-yl)-etyl este của axit 3-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-clo- pyrazin-2-cacbonylimino]-1,3,8-triaza-spừo[4.5]decan-8-cacbonyl}-benzensulfonylamino)- propionic;

2-(2-oxo-piperidin-1-yl)-etyl este của axit [2-clo-4-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-clo-pyrazin-2-cacbonylimino]-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-8-yl}-3-oxo-propyl)-phenoxy]-axetic;

2-morpholin-4-yl-2-oxo-etyl este của axit [4-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-clo-pyrazin-2-cacbonylimino]-l,3,8-triaza-spừo[4.5]dec-8-yl}-3-oxo-propyl)-phenoxy]-axetic;

dipropylcarbamoylmetyl este của axit l-[(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-clo-pyrazin-2- cacbonylimino]-1,3,8-triaza-spừo[4.5]decan-8-cacbonyl}-ben2ensulfonylamino)-metyl]- xyclobutancarboxylic;

dipropylcarbamoylmetyl este của axit 3-[3-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-clo-pyrazin-2-cacbonylimino]-1,3,8-triaza-spừo[4.5]decan-8-cacbonyl}-phenyl)-ureido]-propionic; và

2-oxo-2-(2-triflometyl-pyrolidin-l-yl)-etyl este của axit l-[(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-clo-pyrazin-2-cacbonylimino] -1,3,8-triaza-spiro [4.5] decan-8-cacbonyl} -benzensulfonylamino)-metyl]-xyclobutancarboxylic;

hoặc muối dược dụng hoặc solvat của nó.

Theo phương án khác của sáng chế, đề xuất hợp chất có công thức Ia:

hoặc muối dược dụng của nó, cụ thể là muối sucxinat.

Theo phương án khác của sáng chế, đề xuất hợp chất có công thức Ia: 15883

hoặc muối dược dụng của nó.

Theo phương án khác của sáng chế, đề xuất hợp chất có công thức Ia:

hoặc muối dược dụng của nó.

Theo phương án khác của sáng chế, đề xuất hợp chất có công thức Ia:

hoặc muối dược dụng của nó.

Theo phương án khác của sáng chế, đề xuất hợp chất có công thức Ia: 15883

hoặc muối dược dụng của nó.

Mô tả chi tiết sáng chế

Theo các phương án được nêu ở đây, trong đó chỉ các biến thể nhất đinh được xác định, các biến thể còn lại được xác định theo phương án bất kỳ ở đây. Do đó, sáng chế đề xuất việc kết hợp của các định nghĩa giới hạn hoặc tùy ý về biến thể.

Các thuật ngữ dưới đây được sử dụng ở đây với nghĩa sau:

"tùy ý được thế" được sử dụng ở đây nghĩa là nhóm được đề cập có thể không được thê, hoặc được thế ở một hoặc hai hoặc ba vị trí bằng một góc bất kỳ hoặc sự kết hợp bất kỳ của các gốc được nêu dưới đây.

"halo" hoặc "halogen" như được sử dụng ở đây nghĩa là flo, clo, brom hoặc iot.

"C1-C3 alkyl", "C1-C6alkyl", "C1-C8 alkyl" và chất tương tự, như được sử dụng ở đây, là nhóm alkyl mạch thẳng hoặc mạch nhánh chứa một đến ba, sáu hoặc tám nguyên tử cacbon (hoặc số thích hợp) và chúng có thể được thế như đã xác định.

"aryl", như được sử dụng ở đây, là hệ vòng cacbon thơm có 6 đến 15 nguyên tử cacbon. Nó có thể là một vòng, hai vòng hoặc ba vòng, và có thể tùy ý được thế như đã xác định. Ví dụ về các nhóm C6-C15-aryl bao gồm, nhưng không chỉ giới hạn ở, phenyl, phenylen, benzenetriyl, indanyl, naphtyl, naphtylen, naphtalentriyl và anthraxenyl. -li- 15883 "Heteroxyclyl" hoặc "dị vòng" đề cập đến hệ vòng dị vòng có 4 đến 14 cạnh chứa ít nhất một nguyên tử khác loại vòng được chọn từ nhóm bao gồm nitơ, oxy và lưu huỳnh, mà có thể là no, no một phần hoặc thơm (nghĩa là, heteroaryl). Các ví dụ về các nhóm dị vòng có 4 đến 14 cạnh bao gồm, nhưng không chỉ giới hạn ở, furan, azetidin, pyrol, pyrolidin, pyrazol, imidazol, triazol, isotriazol, tetrazol, thiadiazol, isothiazol, oxadiazol, pyridin, piperidin, pyrazin, oxazol, isoxazol, pyrazin, pyridazin, pyrimidin, piperazin, pyrrolidin, pyrolidinon, pyridinon, morpholin, triazin, oxazin, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophen, tetrahydrothiopyran, tetrahydropyran, 1,4-dioxan, 1,4-oxaửiian, indazol, quinolin, quinazolin, quinoxalin, indol, indolin, thiazol, thiophen, isoquinolin, isoindol, isoindolin, benzothiophen, benzoxazol, benzisoxazol, benzothiazol, benzisothiazol, benzofuran, dihydrobenzofuran, dihydroisobenzofuran, benzodioxol, benzimidazol, benzotriazol, pyrazolopyridin, pyrazolopyrimidin, imidazopyridin, purin, naphtyridin hoặc tetrahydronaphtyridin. "Heteroxyclyl" hoặc "dị vòng" còn bao gồm các nhóm dị vòng cầu như 3-hydroxy-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-yl và hệ vòng-ngưng tụ như pyridopyrimidin. Nhóm dị vòng có 4 đến 14 cạnh có thể không được thế hoặc được thế.

"Heteroxyclyl" bao gồm các nhóm heteroaryl và heteroxycloalkyl.

"Heteroaryl" là hệ vòng thơm chứa từ 5 đến 15 nguyên tử vòng, một hoặc nhiều trong số đó là nguyên tử khác loại được chọn từ O, N hoặc s. Tốt hơn là, có một hoặc hai nguyên tử khác loại. Heteroaryl (aryl dị vòng) là, ví dụ: pyridyl, indolyl, isoindolyl, indazolyl, quinoxalinyl, quinazolinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, naphthryridinyl, pyridopyrimidinyl, benzothienyl, benzofuranyl, benzopyranyl, benzothiopyranyl, benzotriazolyl, pyrazolopyridinyl, furanyl, pyrolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, thienyl. Nhóm heteroaryl có thể được thế hoặc không được thế.

"C3-C10-xycloalkyl'' là vòng cacbon no có 3 đến 10 nguyên tử vòng cacbon, ví dụ, nhóm một vòng như xyclopropyl, xyclobutyl, xyclopentyl hoặc xyclohexyl, xycloheptyl, xyclooctyl, xyclononyl hoặc xyclodecyl, hoặc nhóm hai vòng như bixycloheptyl hoặc bixyclooctyl. Số nguyên tử cacbon khác nhau có thể được quy định, sao cho phù hợp với định nghĩa được sửa đổi. Nhóm xycloalkyl có thể được thế hoặc không được thế.

"C5-C10-xycloalkenyl" là vòng cacbon no một phân có 5 đến 10 nguyên tử vòng cacbon, ví dụ, nhóm một vòng như xyclopentenyl hoặc xyclohexenyl, xycloheptenyl, xyclooctenyl hoặc xyclononenyl, hoặc nhóm hai vòng như bixycloheptenyl hoặc bixyclooctenyl. Vòng hoặc hệ vòng có thể chứa nhiều hơn một liên kết đôi cacbon-cacbon. 15883

Số nguyên tử cacbon khác nhau có thể được quy định, sao cho phù hợp với định nghĩa được sửa đổi. Nhóm xycloalkenyl có thể được thế hoặc không được thế.

"C1-C8-haloalkyl" như được sử dụng ở đây là C1-C8-alkyl được xác định ở trên được thế bằng một hoặc nhiều nguyên tử halogen, tốt hơn là một, hai hoặc ba nguyên tử halogen. Số nguyên tử cacbon khác nhau có thể được quy định, sao cho phù họp với định nghĩa được sửa đổi.

"C1-C8-alkylamino" như được sử dụng ở đây là amino được thế bàng một hoặc hai nhóm C1-C8-alkyl như được xác định ở trên, mà có thể là giống hoặc khác nhau. số nguyên tử cacbon khác nhau có thể được quy định, sao cho phù hợp với định nghĩa được sửa đổi.

"C1-C8-alkoxy" như được sử dụng ở đây là alkoxy mạch thẳng hoặc nhánh chứa1 đến 8 nguyên tử cacbon. số nguyên tử cacbon khác nhau có thể được quy định, sao cho phù hợp với định nghĩa được sửa đổi.

Trong bản mô tả này và phần yêu cầu bảo hộ dưới đây, trừ khi có quy định khác, từ "bao gồm", nên được hiểu là gồm cả số nguyên hoặc khoảng đã biết hoặc nhóm số nguyên hoặc khoảng nhưng không loại trừ số nguyên hoặc khoảng hoặc nhóm của số nguyên hoặc khoảng khác bất kỳ.

Như được sử dụng ở đây, thuật ngữ "muôi dược dụng" để cập đến muôi mà giữ hiệu quả và đặc tính sinh học của hợp chất theo sáng chế và, thường là không phải về mặt sinh học hoặc không mong muốn khác. Trong nhiêu trường hợp, các hợp chất theo sáng chế có khả năng tạo muôi axit và/hoặc bazơ dựa vào sự không có mặt amino và/hoặc nhóm carboxyl hoặc nhóm tương tự.

Các muối cộng axit dược dụng có thể được tạo ra với axit vô cơ và axit hữu cơ, ví dụ, muối axetat, aspartat, benzoat, besylat, bromua/hydrobromua, bicacbonat/cacbonat, bisulfat/sulfat, camphorsulfornat, clorua/hydroclorua, chlortheophyllonat, xitrat, etandisulfonat, fumarat, gluceptat, gluconat, glucuronat, hippurat, , hydroiodua/iodua, isethionat, lactat, lactobionat, laurylsulfat, malat, maleat, malonat, mandelat, mesylat, metylsulphat, naphthoat, napsylat, nicotinat, niữat, octadecanoat, oleat, oxalat, palmitat, pamoat, phosphat/hydro phosphat/dihydro phosphat, polygalacturonat, propionat, stearat, sucxinat, sulfosalixylat, tartrat, tosylat và trifloaxetat.

Các axit vô cơ từ muối có thể được lấy từ, ví dụ, axit clohydric, axit bromhydric, axit sulfuric, axit nitric, axit phosphoric, và axit tương tự. 15883

Các axit hữu cơ từ các muối có thể được lấy từ, ví dụ, axit axetic, axit propionic, axit glycolic, axit oxalic, axit maleic, axit malonic, axit sucxinic, axit fumaric, axit tactaric, axit xitric, axit benzoic, axit mandelic, axit metansulfonic, axit etansulfonic, axit toluensulfonic, axit sulfosalixylic, và axit tươmg tự. Muối cộng bazơ dược dụng có thể được tạo ra từ các bazơ vô cơ và hữu cơ.

Các bazơ vô cơ từ các muối có thể được lấy từ, ví dụ, các muối amoni và các kim loại từ cột I đến XII của bảng tuần hoàn. Theo các phương án nhất định, các muối được lấy từ natri, kali, amoni, canxi, magie, sắt, bạc, kẽm, và đồng; các muối đặc biệt thích hợp bao gồm các muối amoni, kali, natri, canxi và magie.

Các bazơ hữu cơ từ các muối có thể được lấy từ, ví dụ, các amin bậc một, bậc hai, và bậc ba, các amin được thế bao gồm các amin được thế, amin vòng, nhựa trao đổi ion có trong tự nhiên, và chất tương tự. Các amin hữu cơ nhất định bao gồm isopropylamin, benzathin, cholinat, dietanolamin,.dietylamin, lysin, meglumin, piperazin và trometamin.

Các muối dược dụng theo sáng chế có thể được tổng hợp từ hợp chất gốc, gốc bazơ hoặc axit, bằng các phương pháp hóa học thông thường. Nói chung, các muối này có thể được điều chế bằng cách cho dạng axit tự do của các hợp chất này phản ứng với lượng tỷ lượng của bazơ thích hợp (như Na, Ca,mg, hoặc K hydroxit, cacbonat, bicacbonat hoặc chất tương tự), hoặc bằng cách cho dạng bazơ tự do của các hợp chất này phản ứng với lượng tỷ lượng của axit thích hợp. Các phản ứng này thường được thực hiện trong nước hoặc trong dung môi hữu cơ, hoặc trong hỗn hợp của cả hai. Nói chung, việc sử dụng môi trường không chứa nước như ete, etyl axetat, etanol, isopropanol, hoặc axetonitril là mong muốn, nếu có thể thực hiện được. Danh sách các muối cộng thích họp có thể được tìm thấy, ví dụ, trong "Remington's Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); và trong "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2011).

Hơn nữa, các hợp chất theo sáng chế, bao gồm các muối của chúng, cũng có thể thu được ở dạng các hydrat của chúng, hoặc bao gồm các dung môi khác sử dụng cho sự kết tinh của chúng.

Các hợp chất theo sáng chế, nghĩa là, các hợp chất có công thức (Ia) chứa các nhóm có khả năng hoạt động ở dạng chất cho và/hoặc chất nhận để các liên kết hydro có thể có khả năng tạo ra các đông tinh thể với các dạng đông tinh thể thích hợp. Các đông tinh thể này có thể được điều chế từ các họp chất có công thức (Ia) bằng các quy trình tạo đồng tinh thể đã biết. Các quy trình này bao gồm nghiền, gia nhiệt, thăng hoa đồng thời, nóng chảy đồng 15883 thời, hoặc tiếp xúc trong dung dịch các hợp chất có công thức (Ia) với dạng đồng tinh thể trong các điều kiện kết tinh và tách các đồng tinh thể tạo thành. Các dạng đồng tinh thể thích hợp bao gồm các dạng được mô tả trong WO 2004/078163. Do đó, sáng chế còn đề xuất các đồng tinh thể chứa hợp chất có công thức Ia.

Như được sử dụng ở đây, thuật ngữ "chất đồng phân quang học" hoặc "chất đồng phân lập thể" đề cập đến cấu hình bất kỳ trong số các cấu hình đồng phân lập thể khác nhau mà có thể tồn tại đối với hợp chất đã nêu theo sáng chế và bao gồm các chất đồng phân hình học. Cần được hiểu là phần tử thế có thể được gắn ở tâm bất đối của nguyên tử cacbon. Do đó, sáng chế bao gồm các chất đồng phân đổi ảnh, các chất đồng phân không đối quang hoặc raxemat của hợp chất. "Các chất đồng phân đối ảnh" là một cặp của các chất đồng phân lập thể mà chúng là các ảnh đổi xứng gương không chồng khít lên nhau được. Hỗn hợp của cặp các chất đồng phân đối ảnh 1:1 là hỗn hợp "raxemic". Thuật ngữ này được sử dụng để chỉ hỗn hợp raxemic thích hợp. "Các chất đồng phân không đối quang" là các chất đồng phân lập thể có ít nhất hai nguyên tử không đối xứng, nhưng chúng không phải là ảnh đối xứng gương của nhau. Hóa học lập thể tuyệt đối được quy định theo hệ Cahn- lngold- Prelog R-S. Nếu hợp chất là chất đồng phân đối ảnh tinh khiết thì hóa học lập thể tại mỗi cacbon bất đối có thể được quy định là R hoặc S. Các hợp chất phân giải có cấu hình tuyệt đối mà chưa biết có thể được ký hiệu là (+) hoặc (-) phụ thuộc vào hướng (quay phải hoặc quay trái) mà chúng quay trên mặt phang ánh sáng phân cực ở bước sóng của dòng natri D. Các hợp chất nhất định ở đây chứa một hoặc nhiều tâm hoặc trục không đối xứng và do đó có thể dẫn đến các chất đồng phân đối ảnh, các chất đồng phân không đối quang, và các dạng đồng phân lập thể khác mà có thể được xác định, theo quan điểm về hóa học lập thể tuyệt đối, ở dạng (R)-hoặc (5)-. Sáng chế được hiểu là bao gồm tất cả các chất đồng phân có thể có này, bao gồm các hỗn hợp raxemic, các dạng tinh khiết quang học và hôn hợp chất trung gian. Các chất đồng phân quang hoạt dạng (R) và (iS) có thể được điều chế bằng cách sử dụng các chất đồng điệu bất đối hoặc các chất phản ứng bất đối, hoặc phân giải bằng cách sử dụng các kỹ thuật thông thường. Nếu hợp chất chứa liên kết đối, phần tử thế có thể là dạng cấu hình E hoặc Z. Nếu hợp chất chứa xycloalkyl được thế hai lần, thì phần tử thế xycloalkyl có thể có cấu hình cis hoặc trans. Tất cả các dạng hô biên cũng được bao gồm. Các chất hô biến là một trong số hai hoặc nhiều chất đồng phân cấu trúc mà tồn tại sự cân bằng và dễ dàng được chuyển hóa từ dạng đồng phân này sang dạng đông phân khác. Đặc biệt hơn, ví dụ, các hợp chất có công thức Ia có thể tồn tại ở một hoặc tất cả các dạng hô biến sau: 15883

Ví dụ về các chất hỗ biến bao gồm, nhưng không chỉ giới hạn ở, các hợp chất được xác định trong phần yêu cầu bảo hộ.

Nguyên tử không đối xứng bất kỳ (ví dụ, cacbon hoặc nguyên tử tương tự) của (các) hợp chất theo sáng chế có thể có mặt ở dạng raxemic hoặc chất đồng phân đối ảnh làm giàu, ví dụ, cấu hình (R), (S) hoặc (R,S). Theo các phương án nhất định, mỗi nguyên tử không đối xứng có ít nhất 50 % chất đồng phân đối ảnh dư, ít nhất 60 % chất đồng phân đối ảnh dư, ít nhất 70% chất đồng phân đối ảnh dư, ít nhất 80% chất đồng phân đối ảnh dư, ít nhất 90% chất đồng phân đối ảnh dư, ít nhất 95% chất đồng phân đối ảnh dư, hoặc ít nhất 99% chất đồng phân đối ảnh dư trong cấu hình (R) hoặc (S). Các phần tử thế ở các nguyên tử có liên kết không no có thể, nếu có thể, có mặt ở dạng cis- (Z)- hoặc trans- (E)-.

Do đó, như được sử dụng ở đây, hợp chất theo sáng chế có thể ở dạng một trong số các chất đồng phân, đồng phân quay, đồng phân atropisomer, chất hỗ biến có thể có hoặc hôn hợp của chúng, ví dụ, như chất đồng phân hình học (cis hoặc trans) hầu như tinh khiết, các chất đồng phân không đối quang, các chất đồng phân quang học (chất đối quang), các raxemat hoặc hỗn hợp của chúng.

Hỗn hợp các chất đồng phân thu được bất kỳ có thể có thể được tách dựa vào sự khác nhau cơ bản về hóa lý giữa các thành phân, thành các chất đông phân hình học hoặc quang học tinh khiết hoặc hầu như tinh khiết, các chất đồng phân không đối quang, các raxemat, ví dụ, bằng cách sắc ký và/hoặc chưng cất phân đoạn.

Các raxemat thu được bất kỳ của thành phẩm hoặc chất trung gian có thể được phân giải thành các chất đối quang bằng các phương pháp đã biết, ví dụ, bằng cách tách các muối đồng phân không đối quang của chúng, thu được axit hoặc bazơ quang hoạt, và giải phóng 15883 hợp chất axit hoặc bazơ quang hoạt. Cụ thể là, do gốc bazơ có thể được dùng để phân giải các hợp chất theo sáng chế thành thành các chất đối quang của chúng, ví dụ, bằng cách kết tinh phân đoạn muối được tạo thành với axit quang hoạt, ví dụ, axit tartaric, axit dibenzoyl tartaric, axit diaxetyl tartaric, axit di-O,O'-p-toluoyl tartaric, axit mandelic, axit malic hoặc axit camphor-10-sulfonic. Các sản phẩm raxemic cũng có thể được phân giải bằng cách sắc ký bất đối, ví dụ, sắc ký lỏng cao áp (high pressure liquid chromatography - HPLC) sử dụng chất hấp phụ bất đối.

Do các hợp chất theo sáng chế nhằm mục đích sử dụng trong dược phẩm sẽ dễ dàng hiểu rằng tốt hơn là chúng được đề xuất ở dạng hầu như tinh khiết, ví dụ ít nhất 60% tinh khiết, thích hợp hơn là ít nhất 75% tinh khiết và tốt hơn là ít nhất 85%, đặc biệt là ít nhất 98% tinh khiết (% tính theo khối lượng). Các chế phẩm không tinh khiết của các hợp chất này có thể được sử dụng để bào chế nhiêu dạng tinh khiết được sử dụng trong dược phẩm; các chế phẩm ít tinh khiết này của các hợp chất nên chứa ít nhất 1%, thích-hợp hơn là ít nhất 5% và tốt hơn là 10 đến 59% hợp chất theo sáng chế.

Các hợp chất theo sáng chế thu được ở dạng tự do hoặc ở dạng muối của chúng.

Nếu cả hai nhóm bazơ và axit đều có mặt toong cùng một phân tử, thì các hợp chất theo sáng chế cũng có thể tạo ra các muôi nội tại, ví dụ, các phân tử ion lưỡng tính.

Công thức bất kỳ thu được ở đây cũng được mong đợi để thể hiện ở dạng không được đánh dấu cũng như dạng được đánh dấu đồng vị của hợp chất. Các hợp chất được đánh dấu đông vị có công thức được mô tả băng công thức thu được ở đây ngoại trừ một hoặc nhiều nguyên tử được thay thế bằng nguyên tử có nguyên tử khối hoặc số khối được chọn lọc. Ví dụ về các chất đồng vị có thể được kết hợp thành các hợp chất của sáng chế bao gồm các chất đồng vị của hydro, cacbon, nitơ, oxy, photpho, flo, và clo, như 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 1831P, 32P, 35S, 36Cl, 125I, tương ứng. Sáng chế bao gồm các hợp chất được đánh dấu đông vị khác nhau như được xác định ở đây, ví dụ, các hợp chất trong đó chất đồng vị phóng xạ, như H, 13C, và 14C, có mặt. Các họp chất được đánh dấu đồng vị này là hữu dụng trong các nghiên cứu về chuyển hóa (với I4C), các nghiên cứu động học phản ứng (với, ví dụ 2H hoặc H), sự phát hiện hoặc các kỹ thuật tạo hình ảnh, như chụp positron cắt lớp (positron emission tomography - PET) hoặc chụp cắt lớp dùng máy tính phát xạ photon đơn (single-photon emission computed tomography - SPECT) bao gồm các thử nghiệm về sự phân phối thuốc hoặc chất nền, hoặc trị liệu phóng xạ cho bệnh nhân. Cụ thể là, 18F hoặc hợp chất được đánh dấu có thể được đặc biệt mong muốn cho nghiên cứu PET hoặc SPECT. Các hợp chất được đánh dấu đồng vị theo sáng chế này và các tiền dược chất của nó có thể thường được 15883 điều chế bằng cách tiến hành các quy trình được bộc lộ trong các sơ đồ hoặc trong các ví dụ và sự điều chế được mô tả dưới đây bằng cách thay thế chất đánh dấu đồng vị có sẵn cho chất không đánh dấu đồng vị.

Hơn nữa, sự thế bằng các chất đồng vị nặng hơn, cụ thể là đơteri (nghĩa là, H hoặc D) có thể tạo ra một số thuận lợi trong điều trị bệnh do sự ổn định chuyển hóa lớn hơn, ví dụ, tăng chu kỳ bán rã in vivo hoặc giảm các nhu cầu về liều lượng hoặc cải thiện chỉ số trị liệu. Được hiểu là đơteri trong phạm vi sáng chê này được đề cập đến là phân tử thế hợp chất có công thức Ia. Nồng độ của chất đồng vị nặng này, cụ thể là đơteri, có thể được xác định bằng hệ số làm giàu đồng vị. Thuật ngữ "hệ số làm giàu đồng vị" như sử dụng ở đây có nghĩa là tỷ lệ giữa hàm lượng đồng vị và hàm lượng tự nhiên của chất đồng vị cụ thể. Nếu phần tử thế trong hợp chất theo sáng chế này được chỉ rõ là đơteri, thì hợp chất này có hệ số làm giàu đồng vị đối với từng nguyên tử đơteri được chỉ định là ít nhất 3500 (52,5% sự kết hợp đơteri tại mỗi nguyên tử đơteri được chỉ định), ít nhất 4000 (60% sự kết hợp đơteri), ít nhất 4500 (67,5% sự kết họp đơteri), ít nhất 5000 (75% sự kết hợp đơteri), ít nhất 5500 (82,5% sự kết hợp đơteri), ít nhất 6000 (90% sự kết hợp đơteri), ít nhất 6333,3 (95% sự kết hợp đơteri), ít nhất 6466,7 (97% sự kết hợp đơteri), ít nhất 6600 (99% sự kết hợp đơteri), hoặc ít nhất 6633,3 (99,5% sự kết hợp đơteri).

Các hợp chất được đánh dấu đồng vị có công thức Ia có thể thường được điều chế bằng các kỹ thuật thông thường đã biết đối với chuyên gia trong lĩnh vực này hoặc bằng các quy trình tương tự với các quy trình đã mô tả trong phần ví dụ và chế phẩm kèm theo sử dụng các chất được đánh dấu đồng vị thích hợp thay cho chất không đánh dấu đồng vị đã sử dụng trước đó.

Các solvat dược dụng phù họp với sáng chế bao gồm các solvat mà trong đó dung môi của sự kết tinh có thể được thế đồng vị, ví dụ, D2O, d6-axeton, d6-DMSO.

Quy trình tổng hợp

Các hợp chất theo sáng chế có thể được tổng hợp bằng các quy trình tổng hợp chung dưới đây, các ví dụ cụ thể về quy trình tổng hợp được mô tả chi tiết hơn trong phần ví dụ.

Các hợp chất có công thức Ia có thể được điều chế theo sơ đồ 1. 15883

Sơđồ 1

Theo cách khác, các hợp chất có công thức Ia có thể được điều chế theo sơ đồ 2. 15883

Sơ đồ 2

trong đó R10a là -(C0-C3alkylen)-B-X-(CRl1aR12a)m-(CRl1bR12b)„-(CRl1cR12c)p-C(0)OH'  Llà nhóm rời chuyển thích hợp.

Các sơ đồ chung ở trên có thể được sử dụng để điều chế các hợp chất có công thức Ia.

Các hợp chất cụ thể mong muốn có thể được điêu chế bằng cách lựa chọn nguyên liệu ban đầu, chất phản ứng và các điều kiện phản ứng thích hợp.

Nguyên liệu ban đâu và chất phản ứng trong sơ đồ trên có sẵn có trên thị trường hoặc có thể được điều chế theo tài liệu. Cụ thể, các hợp chất có công thức II và các hợp chất có công thức IV có thể được điều chế như đã mô tả trong WO2009074575, tài liệu này được kết hợp ở đây để tham khảo.

Trong phạm vi sáng chế này, chỉ nhóm có thể di chuyển dễ dàng mà không phải thành phần của sản phẩm cuối mong muốn cụ thể của các hợp chất theo sáng chế mới được chỉ định là "nhóm bảo vệ", trừ khi có quy định khác. Việc bảo vệ các nhóm chức bằng các nhóm bảo vệ này, tự các nhóm bảo vệ, và phản ứng phân tách của chúng được mô tả, ví dụ, trong các tài liệu tham khảo tiêu chuẩn, như J. F. w. McOmie, "Protective Groups in Organic 15883

Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973, trong T. w. Greene and P. G. M. Wilts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999, trong "The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, trong "Methoden der organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, "Aminosauren, Peptide, Proteine" (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, và trong Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974. Đặc trưng của nhóm bảo vệ là chúng có thể được di chuyển dễ dàng (nghĩa là, không xảy ra phản ứng thứ cấp không mong muốn) ví dụ bằng cách phân ly trong dung môi, khử, quang phân hoặc theo cách khác trong các điêu kiện sinh lý (ví dụ, bằng cách phân cắt enzym).

Muối của các hợp chất theo sáng chế có ít nhất một nhóm tạo muối có thể được điều chế theo cách đã biết đối với chuyên gia trong lĩnh vực này. Ví dụ, muối của các hợp chất theo sáng chế có nhóm axỉt có thể được tạo ra, ví dụ, bằng cách xử lý các họp chất bằng hợp chất kim loại, như muối kim loại kiềm của các axit carboxylic hữu cơ thích họp, ví dụ, muối natri của axit 2-etylhexanoic, với các hợp chất kim loại kiêm hữu cơ hoặc các hợp chất kim loại kiềm thô, như các hydroxit, cacbonat hoặc hydro cacbonat tương ứng, như natri hoặc kali hydroxit, cacbonat hoặc hydro cacbonat, với các hợp chất canxi tương ứng hoặc với amoniac hoặc amin hữu cơ thích hợp, lượng tỷ lượng hoặc tốt hơn là chỉ dư lượng nhỏ chất tạo muối đang được sử dụng. Muối cộng axit của các hợp chất theo sáng chế thu được theo cách thông thường, ví dụ, bằng cách xử lý các hợp chất bằng axit hoặc chất phản ứng trao đổi anion thích hợp. Muối nội của các hợp chất theo sáng chế chứa các nhóm tạo muối axit và bạzơ, ví dụ, nhóm carboxy tự do và nhóm amino tự do, có thể được tạo ra, ví dụ, bằng cách trung hòa các muối, như muối cộng axit, đến điểm đẳng điện, ví dụ, bằng bazơ yếu, hoặc bằng cách xử lý bằng chất trao đổi ion. Các muối có thể được chuyển hóa thành các hợp chất tự do theo các phương pháp đã biết đối với chuyên gia trong lĩnh vực này. Muối kim loại và muối amoni có thể được chuyển hóa, ví dụ, bằng cách xử lý bằng axit thích hợp, và các muối cộng axit, ví dụ, bằng cách xử lý bằng chất bazơ thích hợp.

Hỗn hợp của các chất đồng phân thu được theo sáng chế có thể được điều chế theo cách đã biết đối với chuyên gia ương lĩnh vực này thành các chất đồng phân riêng rẽ; chất đồng phân không đôi quang có thể được tách, ví dụ, bằng cách phân tách giữa các hỗn hợp dung môi nhiều pha, sự tái kết tinh và/hoặc tách sác ký, ví dụ, bằng silica gel hoặc bằng, ví 15883 dụ, sắc ký lỏng trung áp qua cột pha đảo, và có thể tách các raxemat, ví dụ, bằng sự tạo muối với tùy ý chất phản ứng tạo muôi tinh khiết và tách hôn họp các chất đồng phân không đối quang để thu được, ví dụ, băng cách kết tinh phân đoạn, hoặc bằng sắc ký trên vật liệu cột có hoạt tính tùy ý.

Chất trung gian và các thành phẩm có thể được tiến hành và /hoặc được tinh chế theo các phương pháp tiêu chuẩn, ví dụ, sử dụng phương pháp sắc ký, phương pháp phân phối, (tái) kết tinh, và tương tự.

Các áp dụng sau thường dùng cho tất cả các quy trình được nêu ở trên và dưới đây.

Tất cả các bước của quy trình nêu trên có thể được thực hiện trong các điều kiện phản ứng là đã biết đối với chuyên gia trong lĩnh vực này, bao gồm các bước được nêu cụ thể là, không có mặt hoặc, thường là, có mặt dung môi hoặc chất pha loãng, bao gồm, ví dụ, dung môi hoặc chất pha loãng là trơ đối với chất phản ứng sử dụng và hòa tan chúng, không có mặt hoặc có mặt chất xúc tác, chất ngưng tụ hoặc chất trung hòa, ví dụ, chất trao đổi ion, như chất trao đổi cation, ví dụ, ở dạng H+, phụ thuộc vào bản chất phản ứng và/hoặc bản chất của chất phản ứng ở nhiệt độ thấp, bình thường hoặc tăng cao, ví dụ, ở nhiệt độ nằm trong khoảng -100°C đến 190°C, bao gồm, ví dụ, từ khoảng -80°C đến 150°C, ví dụ, từ -80 đến -60°C, ở nhiệt độ trong phòng, từ -20 đến 40°C hoặc ở nhiệt độ hồi lưu, trong áp suất khí quyển hoặc trong bình kín, nêu thích hợp trong áp suất, và/hoặc trong khí quyển trơ, ví dụ, trong khí quyển argon hoặc nitơ.

Ở tất cả các giai đoạn của phản ứng, hôn hợp các chất đồng phân được tạo thành có thể được tách thành các chất đồng phân riêng lẻ, ví dụ, các chất đồng phân không đối quang hoặc các chất đồng phân đối ảnh, hoặc thành các hỗn hợp chất đồng phân mong muốn bất kỳ, ví dụ, raxemat hoặc hỗn hợp các chất đồng phân không đôi quang, ví dụ, tương tự với các phương pháp đã mô tả trong "Các bước của quy trình bổ sung".

Các dung môi thích họp cho phản ứng cụ thể bất kỳ có thể được chọn bao gồm các dung môi được nêu cụ thể hoặc, ví dụ, nước, este, như alkyl thấp-alkanoat thấp, ví dụ, etyl axetat, ete, như các ete béo, ví dụ, dietyl ete, hoặc ete vòng, ví dụ, tetrahydrofuran hoặc dioxan, các hydrocacbon thơm lỏng, như benzen hoặc toluen, rượu, như metanol, etanol hoặc 1- hoặc 2-propanol, nitril, như axetonitril, các hydrocacbon được halogen hóa, như metylen clorua hoặc cloroform, axit amit, như dimetylformamit hoặc dimetyl axetamit, bazơ, như các bazơ nitơ dị vòng, ví dụ, pyridin hoặc N-metylpyrolidin-2-on, anhydrit của axit carboxylic, như anhydrit của axit alkanoic thấp, ví dụ, axetic anhydrit, các hydrocacbon vòng, thẳng hoặc nhánh, như xyclohexan, hexan hoặc isopentan, metyxyclohexan, hoặc hỗn 15883 hợp các dung môi này, ví dụ, các dung dịch chứa nước, trừ khi có quy định khác trong phần mô tả về các quy trình. Các hỗn họp dung môi này cũng có thể được sử dụng trong điều chế, ví dụ, bằng cách sắc ký hoặc phân tách.

Các hợp chất, bao gồm muối của chúng cũng có thể thu được ở dạng hydrat, hoặc tinh thể của chúng có thể, ví dụ, bao gôm dung môi sử dụng để kết tinh. Các dạng tinh thể khác có thể có mặt.

Sáng chế còn đề cập đến các dạng này của quy trình, trong đó họp chất thu được ở dạng chất trung gian ở giai đoạn bất kỳ của quy trình được sử dụng ở dạng nguyên liệu ban đầu và thực hiện các bước còn lại của quy trình, hoặc trong đó nguyên liệu ban đầu được tạo ra trong các điêu kiện phản ứng hoặc được dùng ở dạng dẫn xuất, ví dụ, ở dạng được bảo vệ hoặc ở dạng muối, hoặc hợp chất thu được bằng quy trình theo sáng chế được tạo ra trong các điều kiện của quy trình và cũng được sản xuất tại chỗ. Tất cả nguyên liệu ban đầu, các đơn vị cấu trúc, chất phản ứng, axit, bazơ, chất khử nước, dưng môi và chất xúc tác dùng để tổng hợp các hợp chất theo sáng chế hoặc có sẵn trên ngoài thị trường hoặc có thể được tạo ra bằng các phương pháp tổng hợp hữu cơ đã biết đối với chuyên gia trong lĩnh vực này (Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21).

Theo khía cạnh khác, sáng chế còn đề xuất quy trình điều chế các hợp chất có công thức Ia hoặc muôi dược dụng hoặc solvat của nó.

Theo khía cạnh khác, sáng chế đề xuất quy trình điều chế họp chất có công thức Ia hoặc muối dược dụng hoặc solvat của nó bao gồm bước: (a) cho hợp chất có công thức II

trong đó R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 và R9 như được xác định ở đây, phản ứng với hợp chất có công thức III: 15883

trong đó R10 như được xác định ở trên, trong các điều kiện phản ứng thông thường đổi với liên kết axit-amin; hoặc

(b) cho hợp chất có công thức IV:

phản ứng với họp chất R13L có công thức V trong các điều kiện phản ứng thông thường, trong đó R13 như được xác định ở các điểm bất kỳ ờ trên; R10a là -(C0-C3alkylen)-B-X-(CRl1aR12a)m-(CRllbR12b)n-(CR R12c)p-C(O)OH, trong đó B, X, Rl1a, Rllb, Rllc, R12aR112b, R12c, m, n, và p như được xác định ở đây; và L là nhóm rời chuyển.

Sáng chế còn bao gồm biến thể bất kỳ của các quy trình, trong đó sản phẩm trung gian thu được ở giai đoạn bất kỳ của nó được sử dụng làm nguyên liệu ban đầu và tiến hành các bước còn lại, hoặc trong đó nguyên liệu ban đầu được tạo thành tại chỗ trong các điều kiện phản ứng, hoặc trong đó các thành phần phản ứng được sử dụng ở dạng muối của chúng hoặc các chất đối quang tinh khiết về mặt quang học.

Các hợp chất của sáng chế và các chất trung gian còn có thể được chuyển hóa lẫn nhau theo các phương pháp chung đã biết đối với chuyên gia trong lĩnh vực này.

Các chất của sáng chế hoạt động để chặn kênh natrí biểu mô (the epithelial sodium channel - ENaC). Liên quan đến sự chặn kênh natri biểu mô (ENaC), các hợp chất có công thức (Ia), ở dạng tự do hoặc dạng muối dược dụng, theo cách khác ở dưới đây đề cập đến ở dạng "các chất của sáng chế", là hữu dụng trong điều trị tình trạng mà đáp ứng sự chặn kênh natri biểu mô, đặc biệt là các tình trạng có lợi nhờ sự hydrat hóa niêm mạc.

Các bệnh do sự chặn kênh natri biểu mô, bao gôm các bệnh liên quan đến sự điều chỉnh thể tích dịch lỏng đi qua màng biểu mô. Ví dụ, thể tích dịch lỏng bề mặt đường dẫn khí là yếu tố điều biến chính sự thanh thải niêm dịch-lông nhung và duy trì sức khỏe cho 15883 phổi. Sự chặn kênh natri biểu mô gây ra sự tích tụ dịch lỏng trên mặt niêm mạc biểu mô khí đạo, do đó, thúc đẩy quá trình làm sạch dịch nhầy và ngăn ngừa sự tích tụ dịch nhầy và đờm ở hệ hô hấp (bao gồm khí đạo phổi). Các bệnh này bao gồm các bệnh về hô hấp, như chứng xơ nang, rối loạn vận động mi nguyên phát, bệnh viêm phế quản mạn tính, bệnh tắc nghẽn phổi mạn tính (chronic obstructive pulmonary disease - COPD), bệnh hen, viêm nhiễm đường hô hấp (cấp tính và mạn tính; do virut và vi khuẩn) và bệnh ung thư biểu mô phổi. Các bệnh qua trung gian là sự chặn kênh natri biểu mô còn bao gồm các bệnh không phải là bệnh về hô hấp mà liên quan đến sự điều chỉnh dịch lỏng qua biểu mô không bình thường, có thể bao gồm tính sinh lý không bình thường của dịch lỏng bề mặt bảo vệ trên bề mặt của chúng, ví dụ, xerostomia (khô miệng) hoặc viêm kết giác mạc (khô mắt). Hơn nữa, sự chặn kênh natri biểu mô ở thận có thể được sử dụng để thúc đẩy sự tăng bài tiết niệu và do đó gây ra ảnh hưởng làm giảm huyết áp.

Việc điều trị theo sáng chế có thể là triệu chứng hoặc phòng bệnh, đặc biệt là triệu chứng.

Do đó, theo khía cạnh khác sáng chê bao gồm chất theo sáng chế đê sử dụng làm dược phẩm.

Do đó, theo một khía cạnh khác, sáng chế đề xuất chất theo sáng chế để điều trị hoặc ngăn ngừa bệnh hoặc tình trạng gián tiêp gây ra bởi sự chặn kênh natri biểu mô.

Do đó, theo một khía cạnh khác, sáng chê mô tả việc sử dụng hợp chất theo sáng chế để bào chế thuốc điều trị hoặc ngăn ngừa bệnh hoặc tình trạng gián tiếp gây ra bởi sự chặn kênh natri biểu mô.

Do đó, theo một khía cạnh khác, sáng chê mô tả phương pháp ngăn ngừa hoặc điều trị bệnh hoặc tình trạng gián tiếp gây ra bởi sự chặn kênh natri biêu mô, trong đó lượng có hiệu quả của chất theo sáng chế được dùng cho bệnh nhân cần điều trị.

Bệnh hen bao gồm cả bệnh hen nội (không dị ứng) và bệnh hen ngoại lai (dị ứng), bệnh hen nhẹ, bệnh hen ở mức độ vừa phải, bệnh hen nặng, bệnh hen do viêm cuống phổi, bệnh hen do vận động, bệnh hen nghề nghiệp và bệnh hen do nhiễm khuẩn. Việc điều trị bệnh hen cũng được hiểu là bao gồm việc điêu trị cho các đối tượng, ví dụ, nhỏ hơn 4 hoặc 5 tuổi, biểu hiện các triệu chứng thở khò khè và được chẩn đoán hoặc có thể chẩn đoán được là "trẻ sơ sinh thở khò khè", một loại bệnh hiện được coi là mối quan tâm y học chủ yếu và hiện được xác định như là bệnh hen chớm phát hoặc giai đoạn sớm. (Để thuận tiện, tình trạng bệnh hen cụ thể này được gọi là "triệu chứng thở khò khè của trẻ sơ sinh".) 15883

Hiệu quả dự phòng trong điêu trị bệnh hen được biểu thị bởi tần suất xuất hiện hoặc tình trạng nghiêm trọng của các cơn hen giảm đi, ví dụ, cơn hen cấp tính hoặc co phế quản, sự cải thiện trong chức năng phổi hoặc tăng tính phản ứng của đường hô hấp. Nó có thể còn được minh chứng bằng nhu cầu phải điều trị triệu chứng giảm, nghĩa là, điều trị nhàm hạn chê hoặc làm mất cơn hen khi nó xuất hiện, ví dụ, chông viêm (ví dụ, cortico-steroit) hoặc giãn phế quản. Đặc biệt là, lợi ích dự phòng ở bệnh hen có thể dễ thấy ở những người thiên về "lên cơn vào buổi sáng". "Lên cơn vào buổi sáng" là triệu chứng của bệnh hen đã được công nhận, thường chiếm tỷ lệ đáng kể ương số những người bị bệnh hen và được đặc trưng bằng việc lên cơn hen, ví dụ, vào khoảng 4-6 giờ sáng, nghĩa là, vào thời điểm cách xa đáng kể so với thời điểm dùng thuốc điều ữị triệu chứng hen trước đó.

Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính bao gồm bệnh viêm phê quản mạn tính hoặc chứng khó thở liên quan đến, khí thũng, cũng như tăng tính phản ứng đường hố hấp do điều trị bằng thuốc khác, đặc biệt là, điều trị bằng thuốc khác bằng .cách xông. Sáng chế cũng có thể áp dụng cho việc điều trị bệnh viêm phê quản thuộc loại bất kỳ hoặc căn nguyên gồm cả, ví dụ, viêm phế quản cấp tính, viêm phế quản do axit arachidic, viêm phế quản xuất tiết, viêm thanh quản, viêm phế quản mạn tính hoặc viêm phế quản dạng lao.

Các chất theo sáng chế cũng có thể hữu dụng làm chất chặn kênh ion nhạy axit (acid-sensing ion channel - ASIC). Do đó, chúng có thể hữu dụng trong điều trị các tình trạng đáp ứng sự chặn kênh ion nhạy axit.

Sự thích hợp của chất chặn kênh natri biêu mô khi điều trị bệnh nhờ lợi ích từ sự hydrat ở niêm dịch, có thể được thử nghiệm bằng cách xác định hiệu quả ức chế chất chặn kênh trên ENaC trong thử nghiệm tế bào thích hợp. Ví dụ, các tế bào đon hoặc biểu mô suy biến, biểu hiện nội sinh hoặc được thiết kế để biểu hiện quá mức ENaC có thể được sử dụng đê đánh giá chức năng kênh sử đụng các kỹ thuật điện sinh lý học hoặc các nghiên cứu dòng ion. Xem các phương pháp được mô tả trong: Hirsh et al., JPharm Exp Ther (2004); Moody et al., Am JPhysỉol Cell Physiol (2005).

Theo những gì đã đề cập ở trên, sáng chế còn mô tả phương pháp ngăn ngừa hoặc điều trị tình trạng đáp ứng sự chặn kênh natri biểu mô, ví dụ, các bệnh liên quan đến sự điêu chỉnh thê tích dịch lỏng qua màng biêu mô, đặc biệt là bệnh tắc nghẽn đường hô hấp, phương pháp này bao gồm cho đối tượng, đặc biệt là đối tượng người, cần điều trị dùng hợp chất có công thức (Ia), hoặc muối dược dụng hoặc solvat của nó.

Theo khía cạnh khác, sáng chế đề xuất hợp chất có công thức (Ia), ở dạng tự do hoặc muôi dược dụng hoặc solvat của nó, để ngăn ngừa hoặc điêu trị tình trạng đáp ứng sự chặn 15883 kênh natri biểu mô, đặc biệt là bệnh tắc nghẽn đường hô hấp, ví dụ, chứng xơ nang và COPD.

Theo khía cạnh khác, sáng chế mô tả việc sử dụng hợp chất có công thức (Ia), ở dạng tự do hoặc muối dược dụng hoặc solvat của nó, trong sản xuất thuốc để ngăn ngừa hoặc điều trị tình trạng đáp ứng sự chặn kênh natri biểu mô, đặc biệt là bệnh tắc nghẽn đường hô hấp, ví dụ, chứng xơ nang và COPD

Các hợp chất theo sáng chế có hoạt tính chặn ENaC tốt và có thể được phân tích trong các thử nghiệm sau.

Nuôi cấy tế bào

Nuôi cấy tế bào biểu mô cuống phổi của người (Human Bronchial Epithelial cells -HBECs) (Cambrex) trong điều kiện mặt phân cách khí-lỏng để tạo ra kiểu hình niêm dịch-mao rung được biệt .hóa tốt.

Nuôi cấy HBECs sử dụng sự biến đổi của phương pháp đã mô tả bởi Gray and colleagues (Gray et al., 1996). cấy tế bào trong bình thót cổ bằng nhựa T-162 và nuôi lớn trong môi trường tăng trưởng tế bào biểu mô cuống phổi (bronchial epithelial cell growth medium - BEGM; Cambrex) có bổ sung dịch chiết nhầy của bò (52ng/mL), hydrocortizon

(0,5ng/mL), nhân tố tăng trưởng biểu mô tái tổ hợp ở người (0,5ng/mL), epinephrin (0,5μg/mL), transíeưin (10μg/mL), insulin (5μg/mL), axit retinoic (0, 1μg/mL), triiodothyronin (6,5μg/mL), gentamyxin (50μg/mL) và amphoterixin B (50ng/mL). Thay đổi môi trường mỗi 48 giờ cho đến khi các tế bào đạt 90% sự suy biến. Sau đó các tế bào được đi qua và được nuôi (8,25 X 105 tế bào/lần chèn) trên sự chèn Snapwell polycacbonat (Costar) trong môi trường phân biệt chứa 50% DMEM trong BEGM với chất bổ sung giống như ở trên nhưng không cộ triiodothyronin và nông độ cuối của axit retinoic là 50nM (tất cả dòng axit retinoic). Duy trì các tế bào ngập trong môi trường nuôi cấy trong 7 ngày đầu, sau thời gian đó chúng được cho tiếp xúc với bề mặt chung không khí ở đỉnh trong thời gian nuôi cấy còn lại. Lúc này, thay đổi môi trường thành môi trường DMEM:F12 chứa 2% thể tích Ultroser G trong thời gian nuôi cấy còn lại. Loại bỏ amphoterixin B ra khỏi cả 3 nguồn cung cấp môi trường trước khi sử dụng trong buồng Ussing. Các tế bào được sử dụng giữa 7 và 21 ngày sau khi tạo ra được bề mặt chung không khí ở đỉnh. Ở tất cả các giai đoạn nuôi cấy, tế bào được duy trì ở 37°C trong 5% CO2 trong máy ủ không khí.

Phép đo dòng đoản mạch (Short circuit current - ISC) 15883

Lắp đặt sự chèn Snapwell trong buồng khuếch tán thẳng đứng (Costar) và ngâm liên tục trong dung dịch Ringer được sục khí (5% CO2trong Oi, độ pH 7,4) duy trì ở 37°C chứa (theo mM): 120 NaCl, 25 NaHCO3, 3,3 KH2PO4, 0,8 K2HPO4, 1,2 CaCl2, 1,2 MgCl2, và 10 glucoza. Nồng độ moi dung dịch nằm giữa 280 và 300 mOsmol/kg H20 đối với tất cả dung dịch muôi sinh lý được sử dụng. Kẹp điện áp các tế bào đến 0mV (mô hình EVC4000; WPI). Đo RT bằng cách dùng mạch xung 1- hoặc 2-mV trong khoảng 30 giây và tính toán RT theo định luật Ôm. Ghi lại số liệu bằng cách sử dụng trạm làm việc PowerLab (AD Instruments).

Điều chế các họp chất thử nghiệm ở dạng dung dịch gốc 10mM trong DMSO (95%). Các dung dịch pha loãng 3 lần được điều chế mới trong tá dược lỏng thích hợp (H2O được chưng cất hoặc dung dịch Ringers). Nồng độ ban đầu được thêm vào buồng đỉnh ở nồng độ 1000x trong 5μL, thu được nồng độ cuối 1x thể tích buồng Ussing là 5mL. Tiếp theo, bổ sung hợp chất được bổ sung ở thê tích 3,3μL của 1000x dung dịch gốc được pha loãng theo thứ tự. Khi hoàn thành thí nghiệm về sự đáp ứng nồng độ, thêm amiloride (10μM) vào buồng đỉnh để có thể đo được dòng nhạy amiloride tổng. Thiết lập IC50 kiểm soát amilorit khi bắt đầu mỗi thí nghiệm.

Các kết quả được bộc lộ ở dạng % sự ức chế trung bình của ISC nhạy amilorit. Vẽ biểu đồ đường cong đáp ứng nông độ và các trị số IC50tạo ra bằng cách sử dụng GraphPad Prism 3.02 hoặc Graphpad Prism 4. Thông thường, sự chèn tế bào được thực hiện hai lần và tính toán trị số IC50 theo số liệu % ức chê trung bình.

Các hợp chất của phần Ví dụ dưới đây thường có trị số IC50 dưới 10μM, thường là dưới 1μM. Chẳng hạn, các ví dụ sau có các trị số IC50đã định. 15883

Các chất của sáng chế có thể được dùng theo cách thích hợp bất kỳ, ví dụ, qua đường miệng, ví dụ, ở dạng viên nén hoặc viên nang; qua đường tiêm, ví dụ, tiêm tĩnh mạch; qua đường khu trú lên da; dùng qua đường mũi, ví dụ, trong điều trị viêm mũi dị ứng; hoặc, tốt hơn là, bằng cách xông, đặc biệt là trong điều tị các bệnh tắc nghẽn hoặc viêm đường hô hấp. Đặc biệt là, các chất theo sáng chế có thể được phân phối ở dạng chế phẩm xông được để điều trị COPD, chứng xơ nang hoặc bệnh hen.

Theo khía cạnh khác, sáng chế đề xuất dược phẩm bao gồm họp chất theo sáng chế và chất mang dược dụng.

Dược phẩm có thê được bào chê cho các cách dùng cụ thê như dùng qua đường miệng, dùng qua đường tiêm, và dùng đặt hậu môn, v.v.. Ngoài ra, các dược phẩm của sáng chế có thể được tạo ra ở dạng rắn (bao gôm mà không giới hạn ở viên nang, viên nén, viên tròn, viên dạng hạt, bột hoặc thuốc đạn), hoặc ở dạng lỏng (bao gồm mà không giới hạn ở dung dịch, huyền phù hoặc nhũ tương). Dược phẩm có thể được xử lý để có hiệu quả như dược phẩm thông thường như khử trùng và/hoặc có thể chứa chất pha loãng trơ thông thường, chất làm trơn, hoặc chất đệm, cũng như tá dược, như chất bảo quản, chất ổn định, chất thấm ướt, chất nhũ hóa và chất đệm, v.v..

Thông thường, dược phẩm là viên nén hoặc viên nang gelatin chứa hoạt chất cùng với 15883

a) chất pha loãng, ví dụ, lactoza, dextroza, sucroza, manitol, sorbitol, xenluloza và/hoặc glyxin;

b) chất làm trơn, ví dụ, silic oxit, bột talc, axit stearic, muối magie hoặc canxi của nó và/hoặc polyetylenglycol; cho viên nén

c) chất kết dính, ví dụ, magie nhôm silicat, hồ tinh bột, gelatin, tragacan, metylxenluloza, natri carboxymetylxenluloza và/hoặc polyvinylpyrolidon; nêu muốn

d) chất gây rã, ví dụ, tinh bột, aga, axit alginic hoặc muối natri của nó, hoặc các hỗn hợp sủi bọt; và/hoặc

e) các chất hấp thụ, chất tạo màu, chất tạo mùi và chất tạo ngọt.

Viên nén có thể là bao màng hoặc bao tan trong ruột theo các phương pháp đã biết trong lĩnh vực này.

Các chế phẩm thích hợp để dùng qua đường miệng bao gôm lượng có hiệu quả của hợp chất theo sáng chế ở dạng viên nén, viên thuốc hình thoi, huyền phù chứa nước hoặc huyền phù dầu, bột phân tán được hoặc hạt phân tán được, nhũ tương, viên nang cứng hoặc mềm, hoặc siro hoặc cồn ngọt. Các chế phẩm nhằm để dùng theo đường miệng được điều chế theo phương pháp bất kỳ đã biết trong lĩnh vực này để bào chế dược phẩm và chế phẩm này có thể chứa một hoặc nhiêu chất được chọn từ nhóm bao gồm chất tạo ngọt, chất tạo mùi, chất tạo màu và chất bảo quản đê tạo ra chế phẩm dược đẹp mắt và ngon. Viên nén có thể chứa hoạt chất trộn với tá dược dược dụng không độc mà thích hợp để bào chế viên nén. Các tá dược này là, ví dụ, chất pha loãng trơ, như canxi cacbonat, natri cacbonat, lactoza, canxi phosphat hoặc natri phosphat; chất tạo hạt và chất gây rã, ví dụ, tinh bột ngô, hoặc axit alginic; chất kết dính, ví dụ, tinh bột, gelatin hoặc nhựa cây keo; và chất làm trơn, ví dụ, magie stearat, axit để làm chậm sự sự phân rã và sự hâp thụ vào đường dạ dày ruột và do đó dẫn đến hoạt tính được duy trì liên tục trong thời gian dài. Ví dụ, vật liệu kéo dài thời gian như glyxeryl monostearat hoặc glyxeryl distearat có thể được dùng. Chế phẩm để dùng qua đường miệng có thể có mặt ở dạng viên nang gelatin cứng, trong đó hoạt chất được trộn với chất pha loãng rắn trơ, ví dụ, canxi cacbonat, canxi phosphat hoặc cao lanh, hoặc ở dạng viên nang gelatin mềm, trong đó hoạt chất được trộn với nước hoặc môi trường dầu, ví dụ, dầu lạc, parafin lỏng hoặc dầu ôliu.

Các chế phẩm có thể tiêm nhất định là các dung dịch hoặc huyền phù đăng trương chứa nước, và thuốc đạn thuận lợi là được bào chế từ nhũ tương hoặc huyền phù béo. Các 15883 chế phẩm này có thể được vô trùng và/hoặc chứa tá dược, như chất bảo quản, chất ổn định, chất thấm ướt hoặc chất tạo nhũ, chất hoạt hóa dung dịch, muối để điều chỉnh áp suất thẩm thấu và/hoặc đệm. Ngoài ra, chúng cũng có thể chứa các chất có giá trị chữa bệnh khác. Các chế phẩm này được điều chế theo các phương pháp trộn, tạo hạt hoặc bao thông thường, tương ứng, và chứa khoảng 0,1-75%, hoặc chứa khoảng 1-50%, hoạt chất.

Các chế phẩm thích hợp để dùng qua da bao gồm lượng có hiệu quả của hợp chất theo sáng chế với chất mang thích hợp. Các chất mang thích hợp để phân phối qua da bao gồm các dung môi có thể chấp nhận về mặt dược lý có thể hấp phụ được để hỗ trợ qua da chủ thể. Ví dụ, các dụng cụ dùng qua da là ở dạng miêng băng chứa thành phân thuốc ở mặt sau, dụng cụ chứa có chứa hợp chất tùy ý với chất mang, tùy ý thanh điều chỉnh tốc độ phân phối hợp chất lên da chủ thể ở tốc độ được điều chỉnh và được xác định trước trong thời gian dài, và đảm bảo dụng cụ chứa thuốc bám lên da.

Các chế phẩm thích hợp để dùng tại chỗ, ví dụ, cho da và mắt, bao gồm dung dịch chứa nước, huyền phù, thuốc mỡ, kem, gel hoặc chế phẩm có thể phun xịt, ví dụ, để phân phối bằng sol khí hoặc tương tự. Các hệ phân phối tại chỗ này đặc biệt thích hợp để dùng cho da, ví dụ, để điều trị bệnh ung thư da, ví dụ, để phòng tránh ánh nắng mặt trời sử dụng kem, nước thơm, chế phẩm dạng phun xịt và tương tự. Do đó, chúng đặc biệt thích hợp để dùng tại chỗ, bao gôm mỹ phẩm, chế phẩm đã biết trong lĩnh vực này. Chúng có thể chứa chất hòa tan, chất ổn định, chất tăng cường trương lực, chất đệm và chất bảo quản.

Như được sử dụng ở đây, việc dùng tại chỗ cũng có thể gắn với dùng xông hoặc dùng qua mũi. Thuận lợi là chúng có thể được phân phối ở dạng bột khô (đơn lẻ, ở dạng hỗn hợp, ví dụ, hỗn hợp trộn khô với lactoza, hoặc hạt thành phần được trộn, ví dụ, với phospholipid từ máy xông bột khô hoặc dạng phun sol khí từ thiết bị chứa tạo áp, bơm, phun, thiết bị phun mù hoặc ống phun, có hoặc không sử dụng chất đẩy thích hợp.

Trong đó dạng xông được chứa hoạt chất là chế phẩm sol khí, thiết bị xông có thể là lọ sol khí được đề xuất với van thích họp để phân phối liều lượng xác định, như 10 đến 100μl, ví dụ, 25 đến 50μl, chế phẩm, nghĩa là dụng cụ là đã biết ở dạng máy xông với liều lượng xác định.Các lọ sol khí này và quy trình thích hợp để chúng chứa chế phẩm sol khí dưới áp suất đã biết đối với chuyên gia trong lĩnh vực điều trị bằng xông. Ví dụ, chế phẩm sol khí có thể được dùng từ dạng bình được bao phủ, ví dụ, như đã mô tả trong EP-A-0642992. Trong đó, dạng xông được của hoạt chất là chế phẩm phân tán chứa nước, hữu cơ hoặc or chứa nước/hữu cơ có thê khí dung được, thiết bị xông có thể là máy khí dung đã biết, ví dụ, máy khí dung chạy bằng khí nén thông thường như máy khí dung phun tia khí, 15883 hoặc máy khí dung siêu âm, mà có thể chứa, ví dụ, từ 1 đến 50ml, thường là 1 đến 10ml, chế phẩm phân tán; hoặc máy khí dung câm tay, đôi khi đề cập đến ở dạng máy xông phun sương mịn hoặc phun mù mịn, ví dụ, dụng cụ được điều chỉnh bằng điện tử an như AERx (Aradigm, US) hoặc Aerodose (Aerogen), hoặc dụng cụ cơ học như máy khí dung RESPIMAT (Boehringer Ingelheim) cho phép thể tích phun nhỏ hơn nhiều, ví dụ, 10 đến 100μ1, so với các máy khí dung thông thường. Trong đó dạng xông được của hoạt chất là dạng hạt được phân chia mịn, thiết bị xông có thể là, ví dụ, thiêt bị xông bột khô thích hợp đê phân phối bột khô từ viên nang hoặc viên phông chứa bột khô bao gôm liều đơn vị của (A) và/hoặc (B) hoặc thiết bị xông bột khô đa liều (multidose dry powder inhalation -MDPI) thích hợp để phân phối, ví dụ, 3-25mg bột khô chứa liều đơn vị của (A) và/hoặc (B) / lần. Tốt hơn là chế phẩm bột khô chứa chất pha loãng hoặc chất mang, như lactoza, và hợp chất trợ giúp để bảo vệ chống lại sự hư hỏng về hình thức của sản phẩm do hoi ẩm, ví dụ, magie stearat. Các dụng thiết bị xông bột khô thích hợp bao gồm các dụng cụ đã được bộc lộ trong US 3991761 (bao gồm thiếtbị AEROLIZER™), WO 05/113042 (bao gồm thiết bị BREEZHALER™ ), WO 97/20589 (bao gồm thiết bị CERTIHALER™), WO 97/30743 (bao gồm thiết bị TWISTHALER™), WO 05/37353 (bao gồm thiết bị GYROHALER™), US6536427 (bao gồm thiết bị DISKUS™), WO 97/25086 (bao gồm thiết bị DISKHALER™), WO 95/14089 (bao gồm thiết bị GEMINI™), WO 03/77979 (bao gồm thiết bị PROHALER™), và còn các thiết bị đã bộc lộ trong WO 08/51621, WO 09/117112 và US 2005/0183724..

Sáng chế còn bao gồm (A) chất theo sáng chế ở dạng tự do, hoặc muối dược dụng hoặc solvat của nó, ở dạng xông được; (B) thuốc có thể xông được bao gồm hợp chất ở dạng xông được cùng với chất mang dược dụng ở dạng xông được; (C) dược phẩm chứa hợp chất này ở dạng xông được kết họp với thiết bị xông; và (D) thiết bị xông chứa hợp chất ở dạng xông được.

Liều lượng của chất theo sáng chế dùng trong thực tế sáng chế đương nhiên sẽ thay đổi phụ thuộc vào, ví dụ, tình trạng cụ thể được điều trị, hiệu quả mong muốn và cách dùng. Nói chung, liều dùng hàng ngày thích hợp để dùng bằng cách xông theo thứ tự là 0,0001 đến 30mg/kg, thường là 0,01 đến 10mg/bệnh nhân, trong khi để dùng qua đường miệng thì liều dùng hàng ngày thích họp theo thứ tự là 0,01 đến 100mg/kg.

Sáng chế còn đề xuất dược phẩm khan và dạng liều chứa các hợp chất theo sáng chế làm thành phần hoạt tính, do nước có thể dễ dàng làm phá hủy các hợp chất nhất định. 15883

Dược phẩm khan và dạng liêu của sáng chế có thể được điều chế bằng cách sử dụng các thành phần khan hoặc có độ ẩm thấp và điều kiện độ ẩm thấp. Dược phẩm khan có thể được điều chế và bảo quản mà vẫn duy trì bản chất khan của nó. Do đó, chế phẩm khan được đóng gói bằng cách sử dụng nguyên liệu đã biết để ngăn tiếp xúc với nước mà chúng có thể bao gồm các kit thích hợp. Các ví dụ vê việc đóng gói thích hợp bao gồm, nhưng không giới hạn ở, lá kim loại được bịt kín mít, nhựa, đồ chứa liều đơn vị (ví dụ, lọ), vỉ dập viên, và đóng vỉ theo dãy.

Sáng chế còn đề xuất dược phẩm và dạng liều chứa một hoặc nhiều chất làm giảm tốc độ phân hủy hợp chất theo sáng chế ở dạng hoạt chất. Các chất này, được đề cập đến ở đây ở dạng "chất ổn định," bao gồm, nhưng không giới hạn ở, chất chống oxy hóa như axit ascorbic, đệm pH, hoặc đệm muối, v.v..

Hợp chất theo sáng chế có thế được dùng đồng thời với, hoặc trước hoặc sau, một hoặc nhiều chất điều trị khác. Hợp chất theo sáng chế có thể được dùng tách riêng, bằng cách dùng giống hoặc khác nhau, hoặc cùng trong dược phẩm ở dạng các chất khác.

Theo một phương án, sáng chế đề xuất sản phẩm chứa hợp chất có công thức Ia và ít nhất một chất điều trị khác ở dạng chế phẩm kết hợp để dùng đồng thời, tách riêng hoặc theo thứ tự trong điều trị. Theo một phương án, liệu pháp là việc điều trị bệnh hoặc tình trạng gián tiếp gây ra bởi sự chặn kênh natri biểu mô. Sản phẩm đưa ra ở dạng chế phẩm kết hợp bao gồm chế phẩm chứa họp chất có công thức Ia và chất điều trị khác cùng có trong dược phẩm, hoặc hợp chất có công thức Ia và chất điều trị khác ở dạng riêng rẽ, ví dụ, ở dạng kit.

Theo một phương án, sáng chế đề xuất dược phẩm bao gồm hợp chất có công thức (Ia) và chất điều trị khác. Tùy ý, dược phẩm có thể chứa tá dược dược dụng, như mô tả ở trên.

Theo một phương án, sáng chế đề xuất kit gồm hai hoặc nhiêu chế phẩm riêng rẽ, ít nhất một trong số đó chứa hợp chất có công thức (Ia). Theo một phương án, kit bao gồm các phương tiện để duy ừì sự tách rời các chế phẩm này, như đồ chứa, lọ chia, hoặc gói giấy kim loại phân chia. Ví dụ về kit này là vỉ dập phồng, như thường được sử dụng để đóng gói viên nén, viên nang và tương tự.

Kit theo sáng chế có thể được sử dụng để dùng ở các dạng liêu khác nhau, ví dụ, dùng qua đường miệng và đường tiêm, để dùng các chế phẩm riêng biệt ở các khoảng liều dùng khác nhau, hoặc để chuẩn độ các chế phẩm riêng biệt chống lại chế phẩm khác. Để hỗ trợ, kit theo sáng chế thường chứa hướng dẫn sử dụng. 15883

Các hợp chất có công thức (Ia) và các muối dược dụng của chúng và các solvat có thuận lợi là chúng chọn lọc hơn, có tác dụng xâm nhập nhanh hơn, có hiệu quả hơn, hấp thụ tốt hơn, ổn định hơn, chịu được sự chuyển hóa tốt hơn, có 'tác động thức ăn' giảm, cỏ đặc tính về độ an toàn được cải thiện hoặc có các đặc tính mong muốn khác (ví dụ, về độ hòa tan hoặc độ hút ẩm) hơn các hợp chất của phần tình trạng kỹ thuật.

Cụ thể là, các hợp chất theo sáng chế bộc lộ sơ lược độ ổn định có lợi trong huyết tương của người. Trong các họp chất được đề xuất bộc lộ sơ lược độ ổn định có lợi trong huyết tương của người, sáng chế đề xuất các hợp chất mà chặn có hiệu quả kênh natri biểu mô (ENaC) bằng dược động học được cải thiện.

Độ ổn định của các họp chất theo sáng chế trong huyết tương của người có thể được đo như sau:

Độ ổn định trong huyết tương người

Lấy máu từ những người tình nguyện khỏe mạnh vào ống lithi heparin và tạo ra huyết tương bằng cách tách ly tâm các tế bào máu ở 1500g. Gộp chung huyết tương từ ít nhất 3 cá nhân vào và sử dụng đê xác định độ ổn định hợp chất.

Điều chế các hợp chất trong 100% DMSO ờ nồng độ 10mM và tuần tự pha loãng đến nồng độ 100M. Tiến hành ủ ở nồng độ cuối là 1μM và bắt đầu bằng cách thêm 3μl hợp chất 100μM dung dịch gốc của hợp chất vào 297μl huyết tương, làm ấm trước trong bể nước đến 37°C, sau đó trộn bằng cách tạo xoáy nhanh. Loại bỏ 50μ1 huyết tương ở thời điểm 4 trong suốt thời gian ủ 1 giờ và được tôi ngay lập tức bằng cách kết tủa protein, đạt được bằng cách bổ sung aliquot plasma vào khay 96 giếng trước khi được chuẩn bị chứa 150μ1 axetonitril có chất lượng nội tại thích họp. Trộn xoáy mẫu được tôi bàng axetonitril, sau đó li tâm 20 phút ở 1500g để loại bỏ protein kết tủa. Thiết lập lượng hợp chất ban đầu (ở thời điểm = 0 phút) được bằng cách pha hợp chất vào huyết tương trước khi tôi ở nồng độ tương tự như được sử dụng toong giai đoạn ủ.. Sau đó loại bỏ chất nổi, pha loãng bằng nước với tỷ lệ 1:1 và phân tích hợp chất còn lại bằng phổ khối sắc ký nối tiếp (Waters Acquity UPLC, Applied Biosystems API4000). Tính toán hằng số tốc độ khử huyết tương của hợp chất phù hợp với tỷ lệ diện tích đỉnh của họp chất: chất lượng nội tại cho hàm phân rã dạng và tính toán chu kỳ bán rã bằng cách chia log tự nhiên của 2 cho hằng số tốc độ sự khử (Microsoft Excel).

Phân ví dụ sau có chu kỳ bán rã đã định ứong các trị sô huyết tương của người. 15883

Trong các liệu pháp điều trị kết hợp theo sáng chế, hợp chất theo sáng chế và chất điều trị khác có thể được bào chế và/hoặc được tạo ra bởi cùng nhà sản xuất hoặc các nhà sản xuất khác nhau. Hơn nữa, hợp chất theo sáng chế và liệu pháp điều trị khác có thể cùng đưa vào liệu pháp điêu trị kết hợp: (i) trước khi phô biên sản phẩm kết hợp đến bác sĩ (ví dụ, trong trường hợp kít chứa hợp chất theo sáng chế và chất điều trị khác); (ii) do chính bác sỹ (hoặc theo hướng dẫn của bác sĩ) ngay trước khi dùng; (iii) do chính bệnh nhân, ví dụ, trong khi dùng liên tiếp hợp chất theo sáng chế và chất điều trị khác.

Do đó, sáng chế mô tả việc sử dụng hợp chất có công thức (Ia) để điều trị bệnh hoặc tình trạng gián tiêp gây ra bởi sự chặn kênh natri biêu mô, trong đó thuốc được bào chế để dùng với chất điều trị khác. Sáng chế còn đề xuất việc sử dụng chất điều trị khác để điều trị bệnh hoặc tình trạng gián tiếp gây ra bởi sự chặn kênh natri biểu mô, trong đó thuốc được dùng với hợp chất có công thức (Ia).

Sáng chế còn đề xuất hợp chất có công thức (Ia) để sử dụng trong phương pháp điều trị bệnh hoặc tình ừạng gián tiếp gây ra bởi sự chặn kênh nam biêu mô, trong đó họp chất có công thức (Ia) được điều chế để dùng với chất điều trị khác. Sáng chế còn đề xuất chất điều 15883 trị khác để sử dụng trong phương pháp điều trị bệnh hoặc tình trạng gián tiếp gây ra bởi sự chặn kênh natri biểu mô, ứong đó chất điều trị khác được điều chế để dùng với hợp chất có công thức (Ia). Sáng chế còn đề xuất hợp chất có công thức (Ia) để sử dụng trong phương pháp điều trị bệnh hoặc tình trạng gián tiếp gây ra bởi sự chặn kênh natri biểu mô, trong đó hợp chất có công thức (Ia) được dùng với chất điều trị khác. Sáng chế còn đề xuất chất điều trị khác để sử dụng trong phương pháp điều trị bệnh hoặc tình trạng gián tiếp gây ra bởi sự chặn kênh natri biểu mô, trong đó chất điều trị khác được dùng với hợp chất có công thức (Ia).

Sáng chế còn mô tả việc sử dụng hợp chất có công thức (Ia) để điều trị bệnh hoặc tình trạng gián tiếp gây ra bời sự chặn kênh natri biểu mô, ữong đó trước đó (ví dụ, trong 24 giờ) bệnh nhân được điều trị bằng chất điều trị khác. Sáng chế còn đề xuất việc sử dụng chất điều trị khác để điều trị bệnh hoặc tình trạng gián tiếp gây ra bởi sự chận kênh natri biểu mô, trong đó bệnh nhân được điều trị trước đó (ví dụ, trong 24 giờ) băng hợp chất có công -thức (Ia). .

Theo một phương án, chất điều trị khác được chọn từ chất kháng viêm, thuốc giãn phê quản, thuốc kháng histamin, thuôc làm thông mũi và thuốc chông bệnh ho, đặc biệt là trong điều trị chứng xơ nang hoặc bệnh tắc nghẽn hoặc viêm đường hồ hấp như nêu ở đây, ví dụ, chất có tiềm năng (làm tăng độ nhạy cảm với kháng nguyên) trong hoạt tính điều trị của thuốc này hoặc phương pháp làm giảm liều lượng cần thiết hoặc tác dụng phụ tiềm tàng của thuốc này.

Do đó, sáng chê bao gồm khía cạnh khác là sự kết hợp chứa chất chặn kênh natri biểu mô theo sáng chế với thâm thâu (dung dịch muôi ưa trương, dextran, manitol, Xylitol), các chất biến đổi chức năng CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator), cả thể dại và đột biến (chất hiệu chỉnh và chất có tiềm năng), ví dụ, đã mô tà trong WO 2007/021982, WO 2006/099256, WO 2006/127588, WO 2004/080972, WO 2005/026137, WO 2005/035514, WO 2005/075435, WO 2004/111014, WO 2006/101740, WO 2004/110352, WO 2005/120497 và us 2005/0176761, chất kháng viêm, thuốc giãn phê quản, thuốc kháng histamin, thuốc chống bệnh ho, thuôc kháng sinh hoặc DNaza, chất chặn kênh natri biểu mô này và chất thuốc này trong cùng một dược phẩm hoặc trong dược phẩm khác nhau.

Các chất biến đổi chức năng CFTR thích hợp bao gồm chất có tiềm năng CFTR, đặc biệt là hợp chất VX-770 có công thức: 15883

Thuốc kháng sinh thích hợp bao gồm thuốc kháng sinh phân tử vòng lớn, ví dụ, tobramyxin (TOBI™).

Chất thuốc DNaza thích hợp bao gồm dornaza alfa (Pulmozyme™), dung dịch có độ tinh chế cao chứa deoxyribonucleaza I (rhDNaza) tái tổ hợp của người, mà tách có chọn lọc ADN. Dornaza alfa được dùng để điều trị chứng xơ nang.

Các kết hợp hữu dụng khác giữa chất chặn kênh natri biểu mô và thuốc kháng viêm là sự kết hợp với chất đối vận của thụ thể chemokin, ví dụ, chất đối vận CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 và CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, đặc biệt là chất đối vận CCR-5, như chất đối vận Schering-Plough SC-351125, SCH-55700 và SCH-D; chất đối vận Takeda, như N-[[4-[[[6,7-dihydro-2-(4-metyl-phenyl)-5H-benzo-cyclohepten-8-yl]carbonyl]aminolphenyl]-metyl]tetrahydro-N,N-dimetyl-2H-pyran-4-amin-ium cloraa (TAK-770); và chất đối vận CCR-5 đã mô tả trong USP 6,166,037 (đặc biệt là các điểm 18 và 19), WO 00/66558 (đặc biệt là điểm 8), WO 00/66559 (đặc biệt là điểm 9), WO 04/018425 và WO 04/026873.

Các thuốc kháng viêm thích hợp bao gồm steroit, đặc biệt là, glucocorticosteroit, như budesonit, beclamethason dipropionat, fluticason propionat, xiclesonit hoặc mometason furoat, hoặc steroit đã mô tả trong WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 (đặc biệt là trong các ví dụ 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 và 101), WO 03/35668, WO 03/48181, WO 03/62259, WO 03/64445, WO 03/72592, WO 04/39827 và WO 04/66920; các chất thụ thể không steroit glucocorticoid như các chất đã mô tả trong DE 10261874, WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/82280, WO 03/82787, WO 03/86294, WO 03/104195, WO 03/101932, WO 04/05229, WO 04/18429, WO 04/19935 và WO 04/26248; chất đối vận LTD4, như montelukast và zafirlukast; các chất ức chế PDE4, như xilomilast (Ariflo® GlaxoSmithKline), Roflumilast (Byk Gulden),V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), Arofylline (Almirall Prodesfarma), PD189659/PD168787 (Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 15883

(Celgene), SelCID(TM) CC-10004 (Celgene), VM554/UM565 (Vernalis), T-440 (Tanabe), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo), và các chất đã mô tả trong WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WO 98/18796, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 03/39544, WO 04/000814, WO 04/000839, WO 04/005258, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/018431, WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607 và WO 04/037805; các chất đối vận thụ thể adenosin A2B như các chất đã mô tả trong WO 02/42298; và các chất chủ vận nhận thụ thể adrenalin beta-2, như albuterol (salbutamol), metaproterenol, terbutalin, salmeterol fenoterol, procaterol, và đặc biệt là, formoterol, carmoterol và các muối dược dụng của chúng, và các hợp chất (ở dạng tự do hoặc muối hoặc solvat) có công thức (Ia) theo WO 0075114, tài liệu này được kết hợp ở đây để tham khảo, tốt hơn là các hợp chất của phân Ví dụ, đặc biệt là hợp chất có công thức:

tương đương với indacaterol và các muối dược dụng của chúng, cũng như các hợp chất (ở dạng tự do hoặc muôi hoặc solvat) có công thức (Ia) của WO 04/16601, và còn các hợp chất của EP 1440966, JP 05025045, WO 93/18007, WO 99/64035, USP 2002/0055651, WO 01/42193, WO 01/83462, WO 02/66422, WO 02/70490, WO 02/76933, WO 03/24439, WO 03/42160, WO 03/42164, WO 03/72539, WO 03/91204, WO 03/99764, WO 04/16578, WO 04/22547, WO 04/32921, WO 04/33412, WO 04/37768, WO 04/37773, WO 04/37807, WO 04/39762, WO 04/39766, WO 04/45618, WO 04/46083, WO 04/80964, WO 04/108765 và WO 04/108676.

Dược chất giãn phế quản thích hợp bao gồm các chất chống tác động kiểu cholin hoặc chất kháng muscarin, đặc biệt là, các muối ipratropium bromua, oxitropium bromua, tiotropium và CHF 4226 (Chiesi), và glycopyrolat, nhưng chúng cũng đã được mô tả trong EP 424021, ƯSP 3,714,357, USP 5,171,744, WO 01/04118, WO 02/00652, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/33495, WO 03/53966, WO 03/87094, WO 04/018422 và WO 04/05285. 15883

Dược chất kháng viêm và làm giãn phế quản thích hợp bao gồm các chất chủ vận nhận adrenalin beta-2 kép/chất đối vận muscarin như đã bộc lộ trong USP 2004/0167167, WO 04/74246 và WO 04/74812.

Dược chất thuốc kháng histamin thích hợp bao gồm xetirizin hydroclorua, axetaminophen, clemastin fumarat, promethazin, loratidin, desloratidin, diphenhydramin và fexofenadin hydroclorua, activastin, astemizol, azelastin, ebastin, epinastin, mizolastin và tefenadin, cũng như các chất đã mô tả trong JP 2004107299, WO 03/099807 và WO 04/026841.

Như được sử dụng ở đây, thuật ngữ "chất mang dược dụng" bao gồm bất kỳ và tất cả dung môi, môi trường phân tán, chất bao, chất có hoạt tính bề mặt, chất chống oxy hóa, chất bảo quản (ví dụ, chất kháng khuẩn, chất kháng nấm), chất đẳng trương, chất làm chậm sự hấp thụ, muối, chất bảo quản, thuốc, chất ổn định thuốc, chất kết dính, -tá dược, chất phân rã, chất làm trơn, chất tạo ngọt, chất tạo mùi, chất nhuộm màu, và chất tương tự và sự kết hợp của chúng, là đã được chuyên gia trong lĩnh vực này biết đến (xem, ví dụ, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289- 1329). Ngoại trừ trường hợp chất mang thông thường không thích hợp với hoạt chất, việc sử dụng nó trong phép điều trị bệnh hoặc trong dược phẩm được dự tính trước.

Thuật ngữ "lượng có hiệu quả điều trị" của hợp chất theo sáng chế đề cập đến lượng của hợp chất theo sáng chế mà dẫn đến phản ứng sinh học hoặc phản ứng thuốc ở đối tượng, ví dụ, sự giảm hoặc ức chế enzym hoặc hoạt tính protein, hoặe các triệu chứng cải thiện, tình trạng làm dịu, làm chậm hoặc làm trễ sự tiến triển của bệnh, hoặc ngăn ngừa bệnh, v.v.. Theo một phương án không giới hạn, thuật ngữ "lượng có hiệu quả điều trị" đề cập đến lượng của hợp chất theo sáng chế mà, khi dùng cho đối tượng, có hiệu quả (1) ít nhất một phân làm dịu, ức chế, ngăn ngừa và/hoặc cải thiện tình trạng, hoặc rối loạn hoặc bệnh (i) qua trung gian là kênh natri biểu mô, hoặc (ii) được kết hợp với hoạt tính kênh natri biểu mô, hoặc (iii) được đặc trưng bởi hoạt tính (bình thường hoặc bất thường) của kênh natri biểu mô; hoặc (2) làm giảm hoặc ức chế hoạt tính kênh natri biểu mô. Theo phương án không giới hạn khác, thuật ngữ "lượng có hiệu quả điều trị" đề cập đến lượng của hợp chất theo sáng chế mà, khi dùng cho tế bào, hoặc mô, hoặc vật liệu sinh học không phải tế bào, hoặc môi trường, có hiệu quả ít nhất một phần làm giảm hoặc ức chế hoạt tính kênh natri biểu mô.

Như được sử dụng ở đây, thuật ngữ "đối tượng" đề cập đến động vật. Thông thường động vật là động vật có vú. Đối tượng cũng đề cập đến, ví dụ, động vật linh trưởng (ví dụ, người), bò, cừu, dê, ngựa, chó, mèo, thỏ, chuột đồng, chuột nhắt, cá, chim và tương tự. Theo 15883 các phương án nhất định, đối tượng là động vật linh trưởng. Theo các phương án khác nữa, đối tượng là người.

Như được sử dụng ở đây, thuật ngữ "ức chế" hoặc "sự ức chế" để cập đến sự giảm hoặc ngăn chặn tình trạng, triệu chứng, hoặc rối loạn, hoặc bệnh đã nêu, hoặc sự giảm đáng kể hoạt tính cơ bản của hoạt tính hoặc quy trình sinh học.

Như được sử dụng ở đây, thuật ngữ "điều trị" bệnh hoặc rối loạn bất kỳ, theo một phương án, đề cập đến việc làm cải thiện bệnh hoặc rối loạn (nghĩa là, làm chậm hoặc trì hoãn hoặc làm giảm sự phát triển của bệnh hoặc ít nhất một trong số các triệu chứng lâm sàng của bệnh). Theo một phương án, "điều trị" đề cập đến việc làm dịu hoặc cải thiện ít nhất một thông số vật lý mà thông số này bệnh nhân không thể thấy rõ. Theo phương án khác nữa, "điều trị" đề cập đến sự biến đổi bệnh hoặc rối loạn, hoặc đặc tính tự nhiên (ví dụ, độ ổn định của triệu chứng không thể thấy rõ), vê mặt sinh lý học, (ví dụ, độ ổn định thông số vật lý), hoặc cả hai. Theo phương án khác nữa, "điều trị" đề cập đến việc ngăn ngừa hoặc làm chậm sự khởi phát hoặc sự phát triền hoặc tiên trình của bệnh hoặc rối loạn.

Như được sử dụng ở đây, đôi tượng là đôi tượng "cân" điều trị nêu đối tượng này nhận được lợi ích về mặt sinh học, dược học hoặc chất lượng cuộc sống từ điều trịi này.

Như được sử dụng ở đây, các thuật ngữ số ít được sử dụng ừong phạm vi sáng chế này (đặc biệt là trong phạm vi của yêu cầu bảo hộ) được hiểu là bao hàm cả số ít và số nhiều trừ khi có quy định khác được nêu ở đây hoặc có sự mẫu thuẫn rõ ràng trong phạm vi.

Tất cả các phương pháp mô tả ở đây có thể được thực hiện theo trình tự phù hợp bất kỳ trừ khi có quy đinh khác được nêu ra ở đây hoặc có sự mâu thuẫn rõ ràng trong phạm vi đó. Việc sử dụng bất kỳ và tất cả các ví dụ, hoặc cách diễn đạt điển hình (ví dụ "như") đề xuất ờ đây chỉ nhăm minh họa tốt hơn sáng chế và không đặt ra giới hạn về phạm vi của sáng chếtrừ khi được yêu cầu bảo hộ.

Sáng chế được minh họa bởi các ví dụ sau.

Ví du thưc hiên sáng chế

Đề cập đến phần ví dụ sau, các hợp chất theo phương án được ưu tiên được tổng hợp bằng cách sử dụng các phương pháp đã mô tả ở đây, hoặc các phương pháp khác, đã biết trong lĩnh vực này.

Cần được hiểu là các hợp chất hữu cơ theo phương án được ưu tiên có thể bộc lộ hiện tượng hỗ biến. Vì các cấu tạo hóa học trong sáng chê này chỉ có thể là một toong số các dạng 15883 hỗ biến có thể có, cần được hiểu là các phương án được ưu tiên bao gồm dạng hỗ biến bất kỳ của cấu trúc được nêu ra.

Được hiểu là sáng chế không làm giới hạn các phương án nêu ở đây để minh họa, nhưng bao gồm tất cả các dạng này của nó khi xảy ra trong phạm vi của sự bộc lộ ở trên.

Các điều kiện chung:

Chạy phổ khối trên hệ LCMS sử dụng sự ion hóa tia điện. Hệ này là sự kết hợp Agilent 1100 HPLC/ máy khối phổ bệ vi khối (Micromass Platform Mass Spectrometer), hoặc sự kết hợp của Agilent 1200 HPLC/máy khối phổ bốn cực Agilent 6130 (Quadropole Mass Spectrometer), hoặc Waters Acquity UPLC với khối phổ kế SQD. [M+H]+ đề cập đến khối lượng phân tử đồng vị đơn.

Chạy phổ NMR trên quang phổ kể Bruker A VANCE 400 NMR truy cập mở sử dụng ICON-NMR. Đo phổ ở 298K và tham chiếu bằng cách sử dụng đỉnh dung môi. Không quan sát được trực tiếp một số proton do bản chất rất rộng của sự cộng hưởng có thể trao đổi của chúng.

Các ví dụ sau nhằm minh họa sáng chế và không làm giới hạn sáng chế. Nhiệt độ nêu ở đây là độ bách phân (đô C). Nêu không có quy định khác, thực hiện tất cả sự bay hơi trong áp suât giảm. Cấu tạo của thành phẩm, chật trung gian và nguyên liệu ban đầu được xác nhận bằng các phương pháp phân tích tiêu chuẩn, ví dụ, vi phân tích và các đặc trưng quang phổ, ví dụ, MS, IR, NMR. Các chữ viết tắt được sử dụng các chữ thông thường trong lĩnh Vực này. Nêu không được định nghĩa, các thuật ngữ có nghĩa thường được chấp nhận của chúng.

Các chữ viết tắt:

Br rộng d đỉnh đôi

DCM diclometan

DSC phép đo nhiệt lượng quét vi sai

DMF N,N-dimetylformamit

DMI 1,3-dimetyl-2-imidazolidinon

DMSO dimetylsulfoxit 15883

EDCI N-(3-dimetylaminopropyl)-N'-etylcarbodiimit

EtOAc EtOAc h giờ

HOBt 1-hydroxybenzotriazol

HPLC sắc ký lỏng cao cáp

LC-MS sắc ký lỏng và khối phổ

MeOH metanol

MS khối phổ m đỉnh đa

2-meTHF 2-metyltetrahydrofuran min phút mi mililit m/z tỷ lệ khối lượng/điện tích

NMR cộng hưởng từ hạt nhân iPrOH isopropanol ppm phần triệu

PS polyme hỗ trợ

PEAX trao đổi PE-anion (ví dụ, cột Isolute® PE-AX từ Biotage)

Rí thời gian lưu s đỉnh đơn

SCX-2 sự trao đổi cation mạnh (ví dụ, cột Isolute® SCX-2 từ Biotage) t đỉnh ba

TEA trietylamin

TFA axit trifloaxetic

THF tetrahydrofuran 15883

Đề cập đến phần ví dụ sau, các hợp chất của các phương án được ưu tiên được tổng hợp bằng cách sử dụng các phương pháp được mô tả ở đây, hoặc các phương pháp khác, đã biết trong lĩnh vực này.

Các nguyên liệu ban đầu khác nhau, chất trung gian, và hợp chất các phương án được ưu tiên có thể được tách và tinh chế, nếu thích hợp, sử dụng các kỹ thuật thông thường như kết tủa, lọc, kết tinh, bay hơi, chưng cất, và sắc ký. Trừ khi có quy định khác, tất cả nguyên liệu ban đầu được lấy từ ngoài thị trường và sử dụng mà không cần tinh chế thêm. Có thể điều chế các muối từ các hợp chất bằng quy trình tạo muối đã biết.

Cần được hiểu là các hợp chất hữu cơ theo phương án được ưu tiên có thể bộc lộ hiện tượng hỗ biến. Vì cấu trúc hóa học trong sáng chế này chỉ có thể là một trong số các dạng hỗ biến có thể có, cần được hiểu là các phương án được ưu tiên bao gồm dạng hỗ biến bất kỳ cấu trúc đã vẽ.

Nếu không có quy định khác, các điều kiện HPLC phân tích là như sau: Phương pháp 2minLC_v002

Cột Waters BEH C18 50x2,1mm, 1,7nm

Nhiệt độ cột 50°C

Chất rửa giải - A: H2O, B: metanol, cả hai chứa TFA 0,1% Tốc độ dòng 0,8ml/phút

Gradient 0,20 phút 5% B; 5% đến 95% B trong 1,30 phút, 0,25 phút 95% B

Phương pháp 2minLC_v003

Cột Waters BEH C18 50x2,1mm, 1,7μm

Nhiệt độ cột 50°C

Chất rửa giải A: H2O, B: axetonitril, cả hai chứa TFA 0,1%

Tốc độ dòng 0,8ml/phút

Gradient 0,20 phút 5% B; 5% đến 95% B trong 1,30 phút, 0,25 phút 95% B 15883

Phương pháp 10minLC_v002

Cột Waters BEH C18 50x2, 1mm, 1 ,7μm

Nhiệt độ cột 50°C

Chất rửa giải A: H2O, B: metanol, cả hai chứa TFA 0,1%

Tốc độ dòng 0,8ml/phút

Gradient 0,20 phút 5% B; 5% đến 95% B trong 7,80 phút, 1,00 phút 95% B Phương pháp 10minLC_v003

Cột Waters BEH C18 50x2,1mm, 1,1μm

Nhiệt độ cột 50°C

Chất rửa giải A: H2O, B: axetonitril, cả hai chứa TFA 0,1%

Tốc độ dòng 0,8ml/phút

Gradient 0,20 phút 5% B; 5% đến 95% B trong 7,80 phút, 1,00 phút 95% B Phương pháp (i)

Cột Agilent Zorbax SB-C18 (Rapid resolution) 30x2,lmm, 3,5μm

Nhiệt độ cột 30°C

Chất rửa giải B: H2O, C: axetonitril, cả hai chứa -axit formic 0,1%

Tốc độ dòng 0,8ml/phút

Gradient 1 phút 5% C; 5% đến 95% c trong 5 phút, 3,00 phút 95% C Phương pháp (ii)

Cột SB-C18 50x4,6mm, 1,8μM

Nhiệt độ cột 30 °C

Chất rửa giải A: H2O, B: axetonitril, cả hai chứa axit formic 0,1%

Tốc độ dòng 1mL/phút 15883

Gradient 1 phút 2% B; 2% đến 70% B trong 4 phút, 70% đến 90% B trong 0,1 phút, 4,9 phút 95% B

Các họp chất ví dụ theo sáng chế bao gồm:

Điều chế các hợp chất cuối

Ví dụ 1.0

Muối sucxinat của dipropylcarbamoylmetyl este của axit 3-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-clo-pyrazin-2-cacbonylimino] -11,3,8-triaza-spứo [4.5] decan- 8-cacbonyl} -benzensulfonylamino)-propionic

Bước 1: Dipropylcarbamoylmetyl este của axit 3-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-clo-pyrazin-2-cacbonylimino] -1,3,8-triaza-spiro [4.5]decan- 8-cacbonyl} -benzensulfony lamino)-propionic

Có thể điều chế hợp chất nêu ở tiêu đề theo phương pháp A hoặc B.

Phương pháp A:

Thêm axit 3,5-diamino-6-clo-pyrazin-2-cacboxylic [1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-(2E)-yliden]-amit hydroclorua (WO09074575, ví dụ 38, ừang 123) (8,20g, 16,89mmol) sau đó thêm N-metylmorpholin (7,43ml, 67,6mmol) vào dung dịch đã khuấy chứa axit 3-(2-dipropylcarbamoylmetoxycarbonyl-etylsulfamoyl)-benzoic (chát trung gian AA) (7,0g, 16,89mmol) trong DMF ở nhiệt độ trong phòng. Khuấy hỗn hợp phản ứng ở nhiệt độ trong phòng trong 10 phút và xử lý bằng HATU (6,42g, 16,89mmol) trong một phần. Khuấy hỗn hợp ở nhiệt độ trong phòng trong 10 phút và sau đó ngừng phản ứng bằng cách thêm nước đá (500ml). Thu được chất rắn bằng cách lọc và hòa tan trong DCM. Rửa dung dịch bằng nước (1X 500ml), sấy (MgSO4) và cô đặc toong chân không để thu dầu thô màu cam. Tinh chế bằng sắc ký trên silic oxit rửa giải bằng DCM / iPA (TEA 2%) đạt được hợp chất nêu ở 15883 tiêu đề ở dạng muối hexaflophosphat; LC-MS Rt 3,72 phút; 721,5 [M+H]+, Phương pháp 10minLC_v003,; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 8,52 (1H, br s), 8,35 (1H, br s), 7,88 (2H, dt), 7,77 (1H, s), 7,72-7,65 (2H, m), 6,72 (2H, br s), 4,73 (2H, s), 3,80 (1H, b s), 3,61 (1H, b s), 3,43 (3H, b s), 3,17-3,09 (4H, m), 3,04 (2H, t), 2,53 (2H, trong DMSO), 1,78 (2H, b s), 1,69 (2H, b s), 1,56-1,38 (4H, m), 0,84 (3H, t), 0,78 (3H, t)

Phương pháp B:

Thêm liên tục nước (25ml), N-metylmorpholin (7ml, 63mmol) và HOBt hydrat (2,9g, 18,9mmol) vào dung dịch đã khuấy chứa axit 3-(2-dipropylcarbamoylmetoxycarbonyl-etylsulfamoyl)-benzoic (chất trung gian AA) (6,1g, 12,60mmol) trong THF (50ml). Duy trì nhiệt độ bên trong ở < 20°C Thêm [1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-(2E)-yliden]-amit hydroclorua của axit 3,5-diamino-6-clo-pyrazin-2-cacboxylic (WO09074575, Ví dụ 38, trang 123) (độ tinh khiết 65%, 6,3g, 12,6mmol) vào và khuấy cho đến khi tạo thành dung dịch trong. Thêm EDCI.HC1 (3,6g, 18,9mmol) vào, và khuấy phản ứng ở nhiệt độ trong phòng trong 24 giờ. Thêm 2-MeTHF (200ml) và dung dịch Na2CO32% (150ml) vào hỗn hợp phản ứng. Tách các lóp, và rửa pha chứa nước bằng 2-MeTHF dư (100ml). Rửa các lớp hữu cơ kết hợp bằng dung dịch Na2CO3 2% (200ml) và nước (2 X 200ml). Thêm axetonitril (100ml) vào, và cô đặc dung dịch ở 30°c đến thể tích 70ml. Thêm axetonitril (300ml) vào, cô đặc lại dung dịch ở 30 °C đến thể tích 150 ml. Gia nhiệt dung dịch đến 50°c và thêm axit maleic (1,62g) vào dung dịch thu được. Kết tủa màu trắng nhạt ngay lập tức được tạo thành, để nhiệt độ mát đến nhiệt độ trong phòng trong 1giờ. Thu chất rắn bằng cách lọc để được dipropylcarbamoylmetyl este của axit 3-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-clo-pyrazin-2-cacbonylimino]-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-8-cacbony 1}-benzensulfonylamino)-propionic ở dạng muối maleat; thêm DCM (200ml) và Na2CO3 chứa nước 2% (200ml) và khuấy cho đến khi hòa tan hoàn toàn chất rắn. Tách lớp hữu cơ, rửa băng nước (2 X 100ml) và cô đặc trong chân không để thu hợp chất nêu ở tiêu đề. LC-MS 722,1 [M+H]+, Phương pháp (i).; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 9,12-7,57 (4H, bĩ), 7,88 (1H, m), 7,77 (1H, m), 7,70 (1H, m), 7,68 (1H, m), 7,05-6,50 (2H, br s), 6,95-6,20 (1H, bĩ s), 4,73 (2H, s), 3,81-3,39 (2H, m), 3,61-3,31 (2H, m), 3,43 (2H, br s), 3,15-3,11 (4H, m), 3,04 (2H ,t), 2,51 (2H, t), 1,79-1,69 (m, 4H), 1,51-1,43 (4H, m), 0,84 (3H, t), 0,78 (3H, t)

Bước 2: Muối sucxinat của dipropylcarbamoylmetyl este của axit 3-(3-{2-[(E)-3,5-diamino- 6-clo-pyrazin-2-cacbonylimino]-1,3,8-triaza-spừo[4.5]decan-8-cacbonyl}- benzensulfonylamino)-propionic

Có thể điều chế hợp chất nêu ở tiêu đề theo phương pháp C hoặc D. 15883

Phương pháp C:

Thêm axit sucxinic (409mg, 3,47mmol) vào dung dịch chứa dipropylcarbamoylmetyl este của axit 3-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-clo-pyrazin-2-cacbonylimino]-1,3,8-triaza-spừo[4.5]decan-8-cacbonyl}-benzensulfonylamino)-propionic (bước 1, Phương pháp B) (2,50g, 3,47mmol) trong axetonitril (25ml) và nước (1,5ml) ở 50°C. Làm mát dung dịch trong suốt tạo thành đến nhiệt độ trong phòng trong 30 phút. Sự kết tinh bắt đầu xảy khi ở nhiệt độ bên trong là ~30°C. Khuấy bột nhão thu được ở nhiệt độ trong phòng trong 16 giờ. Thu tinh thể bằng cách lọc, và rửa bánh lọc bằng axetonitril/nước (95:5) và sấy ở 50°C trong chân không thu được hợp chất nêu ở tiêu đề;

Phương pháp D:

Gia nhiệt hỗn hợp chứa axit sucxinic (0,50g, 4,23mmol) và axeton (20g) đến 45°C cho đến khi tạo thành dung dịch ứong và sau đó lọc (thiết bị lọc PTFE 0,2μm).

Trong bình phản ứng thứ hai, gia nhiệt dipropylcarbamoylmetyl este của axit 3-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-clo-pyrazin-2-cacbonylimino]-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-8-cacbonyl}-benzensulfonylamino)-propionic (bước 1, Phương pháp B) (3,00g, 4,16mmol) và axeton (30g) đến 45°C cho đến khi tạo thành dung dịch trong và sau đó lọc (thiết bị lọc PTFE 0,2nm).

Gia nhiệt dung dịch chứa axit sucxinic (0,50g, 4,23 mmol) trong axeton (20ml) ở 45°c trong 1 giờ và xử lý bằng một phần dung dịch chứa dipropylcarbamoylmetyl este của axit 3-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-clo-pyrazin-2-cacbonylimino]-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-8-cacbonyl}-benzensulfonyl amino)-propionic trong axeton (1,62g dung dịch) trong 10 phút. Xử lý hỗn hợp thu được băng huyên phù chứa các tinh thê hạt của dipropylcarbamoylmetyl este của axit 3-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-clo-pyrazin-2-cacbonylimino]-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-8-cacbonyl}-benzensulfonylamino)-propionic (như được điều chế bằng cách sử dụng phương pháp C, 20mg) ữong axeton (300mg) và khuấy ở 45°C trong 30 phút. Thêm dung dịch còn lại chứa dipropylcarbamoyl metyl este của axit 3-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-clo-pyrazin-2-cacbonylimino]-1,3,8-triaza-spữo[4.5]decan-8-cacbonyl}-benzensulfonyl amino)-propionic trong axetơn (31,38g) vào hỗn hợp trong 5 giờ và tiếp tục gia nhiệt ở 45°C trong 1 giờ. Làm mát huyền phù đến 25°C trong 1 giờ và khuấy trong hơn1 giờ. Lọc huyền phù bằng hỗn hợp nấu thủy tinh và rửa bánh lọc bằng axeton (2 X 5g). sấy bánh lọc ở 50°C để thu hợp chất nêu ở tiêu đề; HPLC Rí 4,02 phút, phương pháp ii; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,87 (1H, m), 7,78 (1H, m), 7,69 (1H, m), 7,68 (1H, m), 6,85 (2H, br s), 4,73 (2H, s), 3,84-3,20 (6H and water, br hump), 3,17-3,09 (4H, m), 3,04 (2H, t), 2,53 (2H, 15883 under DMSO), 2,39 (4H, s), 1,80 (2H, br s), 1,70 (2H, br s), 1,55-1,37 (4H, m), 0,85 (3H, t), 0,78 (3H, t) (Lưu ý: Hai proton sucxinat có thể trao đổi và hiện tượng cộng hưởng NH 3-4 có tính axit không được quan sát trực tiếp do tính chất rất rộng của một số sự cộng hưởng có thể trao đổi; Nhiệt độ nóng chày Tm(DSC) = 149 °C.

Điều chế các họp chất của các ví dụ trong bảng sau (Bảng 1) bằng phương pháp tương tự phương pháp với ví dụ 1.0, thay thế axit 3-(2-dipropylcarbamoylmetoxycarbonyl-etylsulfamoyl)-benzoic (chất trung gian AA) bằng chất trung gian thích hợp (chế phẩm của chúng được mô tả dưới đây hoặc có sẵn trên thị trường).

Bảng 1

Ví dụ

1.1 1.2 Tên [(2-hydroxy-etyl)-metyl-carbamoyl]-metyl este của axit [4-(3-{2-[(Z)-3,5-diamino-6-clo-pyrazin-2-cacbonylimino]-1,3,8-triaza-spừo[4. 5] dec- 8-yl} -3 -oxo-propyl)-phenoxy]-axetic xyclohexyl oxycarbonylmetyl este của axit [4-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-clo-pyrazin-2-cacbonylimino]-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-8-yl}-3-oxo-propyl)-phenoxy ] -axetic [M+H]+/NMR

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,67 (1H, s), 8,44 (1H, m), 7,45 (1H, m), 7,16 (2H, d), 6,88 (2H, d), 5,76 (1H, s),4,97 (1H, s), 4,89 (1H, m), 4,81 (2H, d), 3,75 (1H, m), 3,68 - 3,4 (6H, m), 2,96 (1H, s), 2,83 (2H, s), 2,75 (2H, t), 2,61 (2H, t), 1,67 (4H, m), LC-MS Rt 1,04 phut; 646,5 [M+H]+, Phương pháp 2minLC_v002.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,98-8,27 (2H, b hump), 7,43-6,40 (NH2, b hump), 7,17 (2H, d), 6,86 (2H, d), 4,85 (2H, s), 4,77-4,71 (3H, m), 3,76-3,65 (1H, m), 3,62-3,57 (1H, m), 3,50-3,41(2H, m), 3,39-3,33 (1H, m), 2,75 (2H, t), 2,59 (2H, t), 1,79-1,74 (2H, m), 1,71-1,59 (6H, m), 1,51-1,19 (7H, m), LC-MS Rt 1,31 phut; 671,3/673,3[M+H]+, Phương pháp 2minLC_v002. 15883

1.3 1.4 xyclohexyloxy carbonylmetyl este của axit 3-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-clo-pyrazin-2-cacbonylimino]-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-8-cacbonyl}-benzen sulfonylamino)-propionic dimetylcarbamoylmetyl este cua axit [4-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-clo-pyrazin-2-cacbonylimino]-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-8-yl}-3-oxo-propyl)-phenoxy]-axetic

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ë 8,52 (NH, b s), 8,35 (NH, b s), 7,88 (2H, dt), 7,77 (1H, s), 7,72-7,66 (2H, m), 6,71 (NH2, b s), 4,73-4,67 (1H, m), 4,59 (2H, s), 3,79 (1H, b s), 3,61 (1H, b s), 3,43 (3H, b s), 3,02 (2H, t), 2,55 (2H, t), 1,82-1,57 (8H, m), 1,47-1,17 (6H, m). LC-MS Rt 3,99 phut; 720,5[M+H]+, Phương ph p 10minLC_y003.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,45 (2H, b s), 7,16 (2H, d), 6,88 (2H, d), 6,77 (NH2, b s), 4,80 (2H, s), 4,01 (2H, s), 3,71-3,62 (1H, m), 3,61-3,52 (1H, m), 3,45-3,35 (4H, m), 2,917 (3H, s), 2,82 (3H, s), 2,75 (2H, t), 2,59 (2H, t), 1,68-1,54 (4H, m), LC-MS Rt 3,07 ph£t; 616,4/618,4 [M+H]+, Phương ph p 10minLC_v002.

Bảng 1.1 15883

Ví dụ 2.0

Dipropylcarbamoylmetyl este của axit [4-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-clo-pyrazin-2-cacbonylimino]-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-8-yl}-3-oxo-propyl)-phenoxy]-axetic 15883

Có thể điều chế hợp chất nêu ở tiêu đề theo phương pháp A hoặc B. Phương pháp A:

Thêm từng phần NaOH (1,0g, 25mmol) vào huyền phù chứa tert-butyl este của axit [4-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-clo-pyrazin-2-cacbonylimino]-1,3,8-triaza-spừo[4.5]dec-8-yl}-3-oxo-propyl)-phenoxy]-axetic, (WO09074575, ví dụ 71, trang 134) (6,0g, 8,2mmol) trong 2-MeTHF/nước (60ml/10ml). Khuấy hỗn hợp phản ứng ở nhiệt độ trong phòng trong 2 giờ. Tách lóp hữu cơ và rửa bằng nước (3 X 10ml). Thêm nước (60ml) vào và loại bỏ 2-MeTHF trong chân không. Thêm THF (30ml) vào, tiếp đó thêm NaOH (0,68g, 17mmol). Khuấy hỗn hợp phản ứng ở nhiệt độ trong phòng qua đêm. Loại bỏ dung môi hữu cơ trong chân không, và rửa pha chứa nước còn lại bằng MTBE (2 X 30ml). Thêm DMF (30ml) vào, và điều chỉnh độ pH đến 7 bằng HO 4N (4,25ml) ở nhiệt độ trong phòng. Tiến hành chưng cất đẳng phí PhMe ba lần. Thêm NaHC03 (1,0g, 11,9mmol) và 2-clo-N,N-dipropyl-axetamit (2,2g, 12,4-mmol) vào dung địch còn lại, và gia nhiệt hỗn hợp phản ứng thu được ở 60°C qua đêm. Phân tách hỗn hợp giữa DCM (60ml) và nước (30ml). Rửa pha hữu cơ bằng nước/dung dịch NaHC03 bão hòa (10:1, 5 X 30ml), nước (30ml) và cô đặc trong chân không đến thể tích ~20ml. Thêm 5ml dung dịch DCM vào isopropyl axetat (20ml) trong khi khuấy ở nhiệt độ trong phòng. Loại bỏ DCM trong chân không. Lặp lại quy trình này cho đến khi thêm hết tất cả dung dịch DCM vào. Lọc huyên phù thu được đê thu dipropylcarbamoylmetyl este của axit [4-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-clo-pyrazin-2-cacbonylimino]-1,3,8-triaza-spừo[4.5]dec-8-yl}-3-oxo-propyl)-phenoxy]-axetic thô ở dạng chất rắn màu trắng nhạt. Tạo huyền phù chất rắn trong iPrOH (50ml) và gia nhiệt đến 60°c trong 3 giờ. Làm mát huyền phù màu trắng tạo thành đến nhiệt độ trong phòng và thu chất rắn bằng cách lọc, và sấy trong chân không để thu hợp chất nêu ở tiêu đề;

lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) s 8,42 (1, s), 8,36 (1H, s), 7,15 (2H, d), 6,86 (2H, d), 6,72 (2H, br s), 4,88 (2H, s), 4,81 (2H, s), 3,62, 3,40 (2H,m), 3,56, 3,37 (2H,m), 3,38 (2H, s), 3,18 - 3,12 (4H, m), 2,74 (2H, í), 2,59 (2H, t), 1,67 - 1,54 (4H, m), 1,54, 1,45 (4H, AB), 0,85 (3H, t), 0,80 (3H, t). LC-MS Rt 5,08 phút; 672,3 [M+H]+, Phương pháp (i)

Phương pháp B:

Bước 1: Axit [4-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-clo-pyrazin-2-cacbonylimino]-1,3,8-triaza-spiro [4.5]dec-8-yl} -3 -oxo-propyl)-phenoxy]-axetic

Tạo bùn nhão tert-butyl este của axit [4-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-clo-pyrazin-2-cacbonylimino]-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-8-yl}-3-oxo-propyl)-phenoxy]-axetic 15883

(WO09074575, Ví dụ 71, trang 134) (28,4g, 48,4mmol) trong 1,4-dioxan (260ml) và khuấy trong 1 giờ. Thêm từng giọt HC1 4N trong dioxan (121ml, 484mmol) trong 15 phút và khuấy hỗn hợp phản ứng qua đêm. Lọc chất rắn màu vàng thu được và rửa bằng dietyl ete. Tạo bùn nhão chất rắn trong dietyl ete sạch (500ml) và tạo âm trong 30 phút. Thu chất rắn bằng cách lọc và sây trong chân không đê thu sản phẩm nêu ở tiêu đê ở dạng mono hydroclorua, di-dioxan solvat; LC-MS Rt 0,79 phút; 531,3 và 533,3 [M+H]+, Phương pháp 2minLC_v003.

Bước 2: Dipropylcarbamoylmetyl este của axit [4-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-clo-pyrazin-2-cacbonylimino]-1l,3,8-triaza-spừo[4.5]dec-8-yl}-3-oxo-propyl)-phenoxy]-axetic:

Xử lý dung dịch chứa axit [4-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-clo-pyrazin-2-cacbonylimino]-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-8-yl}-3-oxo-propyl)-phenoxy]-axetic (Bước 1) (811mg, l,53mmol) trong DMF (30ml) bằng 2-clo-N,N-dipropyl-axetamit (813mg, 4,59mmol) và natri hydro cacbonat (808mg, 8,92mmol). Gia nhiệt hỗn hợp phản ứng ở 70°C trong 7 ngày. Làm mát phản ứng đến nhiệt độ trong phòng và pha loãng bằng nước (100ml). Chiết phần kết tủa trắng tạo thành bằng EtOAc (2 X 75ml) và DCM (2 X 75ml). Kết hợp các phần chiết hữu cơ, sấy bằng MgSO4 và cô đặc trong chân không để thu dầu màu nâu. Tinh chế bằng sắc ký trên silic oxit rửa giải bằng gradient 0-20% EtOH/DCM thu được chất rắn có dâu màu vàng, hòa tan chất này trong DCM (~5ml) và lọc qua máy lọc ống 2μM. Cô đặc dung dịch trong chân không đến 1ml, và thêm dietyl ete (10ml) vào. Thu kết tủa trắng bằng cách lọc và sấy trong chân không ở 50°C qua đếm để được hợp chất nêu ở tiêu đề; lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,10-7,94 (1H br), 8,43 (1H bĩ s), 8,36 (1H, br s), 7,15 (2H, d), 6,96-6,45 (1H, br s), 6 86 (2H, d), 6,72 (2H, bĩ s), 4,88 (2H, s), 4,81 (2H, s), 3,62-3,37 (4H, m), 3,38 (2H, s), 3,19-3,14 (4H, m), 2,74 (2H, t), 2,59 (2H, t), 1,67-1,54 (4H, m), 1,54-1,45 (4H, m), 0,85 (3H, t), 0,80 (3H, t). LC-MS Rí 4,45 phút; 672,5 [M+H]+, Phương pháp 10minLC_v003.

Ví dụ 2.1

Tert-butoxycarbonylmetyl este của axit [4-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-clo-pyrazin-2-cacbonylimino]-,1,,3,8-triaza-spừo[4.5]dec-8-yl}-3-oxo-propyl)-phenoxy]-axetic 15883

Điều chế hợp chất nêu ở tiêu đề tương tự dipropylcarbamoylmetyl este của axit [4-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-clo-pyrazin-2-cacbonylimino]-1,3,8-triaza-spừo[4.5]dec-8-yl}-3-oxo-propyl)-phenoxy]-axetic (Ví dụ 2.0) bàng cách thay thế 2-clo-N,N-dipropyl-axetamit bằng t-butyl bromoaxetat; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,45 (1H, br), 8,37 (1H, br), 7,16 (2H, d), 6,85 (2H, d), 6,8-6,6 (2H, br), 4,83 (2H, s), 4,64 (2H, s), 3,61 (1H, m), 3,58 (1H, m), 3,39 (2H, s), 3,38 (1H, m), 3,30 (1H, m), 2,75 (2H, t), 2,59 (2H, t), 1,60 (4H, m), 1,42 (9H, s). LC-MS Rt 4,27 phút; 645,3 [M+H]+, Phương pháp 10minLC_v002.

Điều chế các họp chất của các ví dụ trong bảng sau (Bảng 2) theo phương pháp tương tự với hợp--chất của ví dụ 2.0 từ axit [4-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-clo-pyrazin-2-cacbonylimino]-l,3,8-ừiaza-spiro[4.5]dec-8-yl}-3-oxo-propyl)-phenoxy]-axetic và chất trung gian thích hợp (có sẵn trên thị trường).

Bảng 2

Ví dụ 2.2 Tên benzyloxycarbonylmetyl este của axit [4-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-clo-pyrazin-2-cacbonyl imino]-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-8-yl}-3-oxo-propyl)-phenoxy]-axetic [M+H]+/NMR

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 8,50 (2H, b s), 7,38-7,31 (5H, m), 7,14 (2H, d), 6,84 (2H, d), 5,19 (2H, s), 4,87 (4H, s), 3,75-3,40 (4 H, m), 3,43 (2H, s), 2,75 (2H, t), 2,60 (2H, t), 1,63 (4H, m). LC-MS Rt 1,29 phút; 679,4[M+H]+, Phương pháp 2minLC_v002 15883

2.3 2.4 dietylcarbamoylmetyl este của axit [4-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-clo-pyrazin-2-cacbonylimino]-1,3,8-triaza-spiro[4.5] dec-8-yl}-3-0X0-propyl)-phenoxy]-axetic

2-oxo-2-piperidin-1-yl-etyl este của axit [4-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-clo-pyrazin-2-cacbonylimino]-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-8-yl}-3-oxo-propyl)rphenoxy]-axetic

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,50 (2H, b 5), 7,16 (2H, d), 6,87 (2H, d), 4,88 (2H, s), 4,82 (2H, s), 3,75-3,55 (2H, m), 3,46 (2H, br s), 3,30-3,18 (4H, m, hidden by D20 peak), 2,76 (2H,1), 2,61 (2H, t), 1,64 (4H, br s), 1,12 (3H, t), 1,03 (3H, t). LC-MS Rt 1,13 phút; 644,5[M+H]+, Phương pháp 2minLC_v002.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,63 (2H, br s), 7,16 (2H, d), 7,20-7,00 (2H, br s), 6,87 (2H, d), 4,91 (2H, s), 4,81 (2H, s), 3,69 (1H, m),3,57 (1H, m), 3,46 (2H, s), 3,41 (2H, t), 3,40-3,00 (4H, ẩn đỉnh D2O), 2,75 (2H, t), 2,51 (2H, t), 1,63 - 1,43 (10H, m). LC-MS Rí 1,16 phút; 656,5 [M+H]+, Phương pháp 2minLC_v002.

Bảng 2.2 15883

Ví dụ 3.0

Dipropylcarbamoylmetyl este của axit [2-clo-4-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-clo-pyrazin-2-cacbonylimino]-l,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-8-yl}-3-oxo-propyl)-phenoxy]-axetic

Bước 1: Tert-butyl este của axit [2-clo-4-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-clo-pyrazin-2-cacbonylimino]-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-8-yl}-3-oxo-propyl)-phenoxy]-axetic

Xử lý dung dịch đã khuấy chứa axit 3-(4-tert-butoxycarbonylmetoxy-3-clo-phenyl)-propionic (Chất trung gian B) (4g, 12,7 lmol) trong DMF (80ml) ở nhiệt độ trong phòng bằng HATU (4,83g, 12,71mmol), N-metylmorpholin (5,73ml, 52,1mmol) sau đó bằng [1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-(2E)-yliden]-amit của axit 3,5-diamino-6-clo-pyrazin-2-cacboxylic (WO09074575, Ví dụ 38, trang 123) (5,31g, 13,34mmol). Khuấy hỗn hợp thu 15883 được ở nhiệt độ trong phòng trong 1 giờ và sau đó pha loãng bằng nước (500ml). Thu chất rắn bằng cách lọc và rửa bằng nước. Tinh chế bằng sắc ký trên silic oxit rửa giải bằng 0-7% amoniac 7N trong MeOH/DCM thu được sản phẩm nêu ở tiêu đề; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,53 (2H, br hump), 7,34 (1H, d), 7,14 (1H, dd), 6,90 (1H, d), 6,87 (2H, br hump), 4,74 (2H, s), 3,65 (1H, m), 3,57 (1H, m), 3,43 (2H, s), 3,37 (2H, m), 2,75 (2H, t), 2,62 (2H, t), 1,62 (4H, m), 1,43 (9H, s).

LC-MS Rí 1,30 phút; 621,4 [M+H]+, Phương pháp 2minLC_v002.

Bước 2: Axit [2-clo-4-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-clo-pyrazin-2-cacbonylimino]-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-8-yl}-3-oxo-propyl)-phenoxy]-axetic

Tạo huyền phù tert-butyl este của axit [2-clo-4-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-clo-pyrazin-2-cacbonylimino]-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-8-yl}-3-oxo-propyl)-phenoxy]-axetic (bước 1) (5,3g, 8,53mmol) trong 1,4-dioxan (25ml) và xử lý bằng HC1 4N trong dioxan (30ml). Khuấy hỗn hợp phản ứng ở nhiệt độ trong phòng trong 24 giờ và lọc. Rửa chất rắn bằng iso-hexan (300ml) để thu họp chất nêu ở tiêu đề ở dạng muối hydroclorua;

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,00 (1H, s), 9,39 (1H, s), 9,07 (1H, s), 7,46 (2H, br s), 7,34 (1H, d), 7,14 (1H, dd), 6,92 (1H, d), 4,89 (2H, s), 3,83 (lH,m), 3,75 (1H, m), 3,70 (2H, s), 3,30 (1H, m), 3,16 (1H, m), 2,75 (2H, t), 2,64 (2H, t), 1,78 (4H, m). LC-MS Rt 1,10 phút; 565,3 [M+H]+, Phương pháp 2minLC_v002.

Bước 3: Dipropylcarbamoylmetyl este của axit [2-clo-4-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-clo-pyrazin-2-cacbonylimino]-1,3,8-tria2a-spừo[4.5]dec-8-yl}-3-oxo-propyl)-phenoxy]-axetic

Xử lý dung dịch chứa axit [2-clo-4-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-clo-pyrazin-2-cacbonylimino]-1,3,8-triaza-spừo[4.5]dec-8-yl}-3-oxo-propyl)-phenoxy]-axetic (bước 2) (4,82g, 8,52mmol) trong DMF (70ml) bằng 2-clo-N,N-dipropyl-axetamit (3,18g, 17,9mmol) sau đó bằng natri hydro cacbonat (2,26g, 26,9mmol) và gia nhiệt huyền phù thu được đến 60°C qua đêm. Thêm nước (500ml) vào hỗn hợp phản ứng và chiết sản phẩm bằng EtOAc (1000ml). Rửa phần chiết hữu cơ bằng nước (500ml) và nước muối (500ml), sấy (MgSO4) và cô đặc trong chân không. Tinh chế bằng sắc ký trên silic oxit rửa giải bằng 0-12% amoniac 2N trong etanol trong DCM sau đó tinh chế bằng sắc ký pha đảo C18 rửa giải bằng MeCN/nước thu được sản phẩm nêu ở tiêu đề; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) s 8,43 (1H, br s), 8,36 (1H, br s), 7,34 (1H, d), 7,14 (1H, dd), 7,02 (1H, s), 6,71 (2H, br s), 4,95 (2H, s), 4,89 (2H, s), 3,67-3,53 (2H, m), 3,39 (3H, br s), 3,19 (2H, t), 3,13 (2H, t), 2,75 (2H, t), 2,62 15883

(2H, t), 1,65-1,41 (8H, m), 0,85 (3H,t), 0,80 (3H, t). LC-MS Rt 4,11 phút; 706,5 [M+H]+, Phương pháp 10minLC_v003.

Ví dụ 4

2-oxo-2-(2-triflometyl-pyrolidin-l-yl)-etyl este của axit 3-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-clo- pyrazin-2-cacbonylimino]-1,3,8-triaza-spừo[4.5]decan-8-cacbonyl}-benzensulfonylamino)- propionic

Bước 1: Tert-butyl este của axit 3-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-clo-pyrazin-2-cacbonylimino]-1,3,8-triaza-spừo[4.5]decan-8-cacbonyl}-benzensulfonylamino)-propionic

Điều chế hợp chất nêu ở tiêu đề từ axit 3-(2-tert-butoxycarbonyl-etylsulfamoyl)-benzoic (chất trung gian AD) và [1,3,8-ừiaza-spiro[4.5]dec-(2E)-yliden]-amit hydroclorua của axit 3,5-diamino-6-clo-pyrazin-2-cacboxylic theo phương pháp tương tự với Ví dụ 1; LC-MS Rt 0,93 phút; 636,3 [M+H]+, Phương pháp 2minLC_v003.

Bước 2: Axit 3-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-clo-pyrazin-2-cacbonylimino]-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-8-cacbonyl}-benzensulfonylamino)-propionic

Khuấy dung dịch chứa tert-butyl este của axit 3-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-clo-pyrazin-1-cacbonylimino]-1.3.8-triaza-spko[4.5]decan-8-cacbonyl-benzensulfonylamino)-propionic (bước 1) (900mg, 1,415mmol) trong HC1 4N trong dioxan (10ml) trong 16 giờ ở nhiệt độ trong phòng. Thêm iso-hexan (10ml) vào hỗn hợp phản ứng và tạo âm huyền phù thu được trong 1 giờ ở nhiệt độ trong phòng. Gạn dung môi và rửa chất rắn bằng iso-hexan (10 X 25ml). Sấy tinh thể thu được màu vàng nhạt trong chân không ở 45°C trong 36 giờ để 15883 thu hợp chất nêu ở tiêu đề; LC-MS Rt 0,80 phút; 580,0 [M+H]+, Phương pháp 2minLC_v003.

Bước 3: 2-oxo-2-(2-triflometyl-pyrolidin-1-yl)-etyl este của axit 3-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-clo-pyrazin-2-cacbony limino]-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-8-cacbonyl} -benzensulfonylamino)-propionic

Thêm HATU (262mg, 0,690mmol) vào dung dịch khuấy chứa axit 3-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-clo-pyrazin-2-cacbony limino] -1,3,8-triaza-spiro [4.5] decan- 8-cacbonyl} -benzensulfonylamino)-propionic (bước 2) (400mg, 0,690mmol) và N,N-diisopropyletylamin (357mg, 2,76mmol) trong DMF (4ml). Khuấy dung dịch ở nhiệt độ trong phòng trong 15 phút, sau đó thêm 2-hydroxy-l-(2-(triflometyl)pyrolidin-l-yl)etanon (chất trung gian D) (262mg, 0,690mmol) trong DMF (2ml) vào. Khuấy dung dịch thu được ở nhiệt độ trong phòng trong 6 ngày, sau đó đổ vào nước (10ml). Thu kết tủa màu trắng tạo thành bằng cách lọc, và rửa bằng iso-hexan (20ml), và tinh chế bằng sắc ký pha đảo Cl8 rửa giải bằng MeCN/nước/TFA 0,1% để thu sản phẩm nêu ở tiêu đề; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,03 (1H, s), 9,37 (1H, s), 9,02 (1H, s), 7,92-7,29 (4H, m), 7,24 (14N, s) 7,12 (14N,s), 6,96 (14N,s), 4,95-3,90 (11H, m), 3,66 (2H, t), 3,41 (2H, t), 3,35 (2H, m), 3,07 (2H, t) 2,20-1,61 (7H, m); LC-MS Rt 0,91 phút; 759,0 [M+H]+, Phương pháp 2minLC_v003.

Ví dụ 4.1

2-(2-oxo-piperidin-1-yl)-etyl este của axit [2-clo-4-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-clo-pyrazin-2-cacbonylimino]-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-8-yl}-3-oxo-propyl)-phenoxy]-axetic 15883

Điều chế hợp chất nêu ở tiêu đề bằng phương pháp tương tự với ví dụ 4.0, thay thế axit 3-(3- {2-[(E)-3,5-diamino-6-clo-pyrazin-2-cacbonylimino]-1,3,8-triaza-spừo[4.5]decan-8-cacbonyl}-benzensulfonylamino)-propionic bằng axit [2-clo-4-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-clo-pyrazin-2-cacbonylimino]-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-8-yl}-3-oxo-propyl)-phenoxy]-axetic (Ví dụ 3, bước 2), và 2-hydroxy-1-(2-(triflometyl)pyrolidin-l-yl)etanon (chất trung gian D) bằng 1-(2-hydroxy-etyl)piperidin-2-on; 1h NMR (400 MHz, DMSO-D6) s 11,1 (1H, s), 9,34 (1H, s), 9,06 (1H, s), 7,55-6,9 (4H, m), 4,84 (4H, s), 4,22 (2H, m), 3,95-3,41 (10H, m), 3,29 (2H, s), 2,77 (2H, m), 2,64 (2H, m), 2,59 (2H, m), 2,21 (2H, t), 1,88-1,59 (4H, m); LC-MS Rt 0,91 phút; 690,4 [M+H]+, Phương pháp 2minLC_v003.

Ví dụ 4.2

2-morpholin-4-yl-2-oxo-etyl este của axit [4-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-clo-pyrazin-2-cacbonylimino]-1,3,8-triaza-spừo[4.5] dec-8-yl} -3 -oxo-propyl)-phenoxy]-axetic

Điều chế họp chất nêu ở tiêu đề bằng phương pháp tương tự với ví dụ 4.0, thay thế axit 3-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-clo-pyrazin-2-cacbonylimino]-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-8-cacbonyl}-benzensulfonylamino)-propionic bằng axit [4-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-clo-pyrazin-2-cacbonylimino]-1,3,8-triaza-spừo[4.5]dec-8-yl}-3-oxo-propyl)-phenoxy]-axetic (chất trung gian B), và 2-hydroxy-l-(2-(triflometyl)pyrolidin-1-yl)etanon (chất trung gian D) bằng 2-hydroxy-l-morpholin-4-yl-etanon; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,40 (2H, br hump), 7,15 (2H, d), 6,87 (2H, d), 6,72 (2H, bĩ s), 4,93 (2H, s), 4,82 (2H, s), 3,63 (2H, m), 3,56 (4H, m), 3,42 (2H, m), 3,40 (8H, m), 2,74 (2H, t), 2,59 (2H, t), 1,59 (4H, m), LC-MS Rt 3,10 phút; 658,4 [M+H]+, Phương pháp 10minLC_v002.

Ví dụ 5.0

Dipropylcarbamoylmetyl este của axit 1-[(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-clo-pyrazin-2- cacbonylimino]-1,3,8-triaza-spừo[4.5]decan-8-cacbonyl}-benzensulfonylamino)-metyl]- xyclobutancarboxylic 15883

Bước 1: Tert-butyl este của axit 1-[(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-clo-pyrazin-2-cacbonylimino]- 1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-8-cacbonyl}-benzensulfonylamino)-metyl]- xyclobutancarboxylic

Xử lý dung dịch chứa axit 3-[(1-tert-butoxycarbonyl-xyclobutylmetyl)-sulfamoyl]-benzoic (chất trung gian AC) (1,37g, 3,71mmol) trong DMF (20ml) bằng N-metylmorpholin (1,631ml, 14,83mmol) và HATU (1,41g, 3,71mmol) sau đó bằng [1,3,8-triazarspiro[4.5]dec-(2E)-yliden]-amit của axit 3,5-diamino-6-clo-pyrazin-2-cacboxylic (1,27g, 3,89mmol). Khuấy hỗn họp phản ứng ở nhiệt độ trong phòng trong 2 giờ và sau đó phân tách giữa EtOAc và nước. Phân tách phần hữu cơ và rửa bằng dung dịch 1,5,7-triazabixyclo[4.4.0]dec-5-en 0,5M, nước muối, sấy bằng MgSO4 và cô đặc trong chân không. Tinh chế dầu thu được bằng sắc ký trên silic oxit rửa giải bằng 5-8% MeOH trong iso-hexan thu được hợp chất nêu ở tiêu đề; LC-MS Rt 1,03 phút; 676,4 [M+H]+, Phương pháp 2minLC_v003.

Bước 2: Axit 1-[(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-clo-pyrazin-2-cacbonylimino]-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-8-cacbonyl}-benzensulfonylamino)-metyl]-xyclobutancarboxylic

Khuấy huyền phù chứa tert-butyl este của axit 1-[(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-clo-pyrazin-2-cacbonylimino]-1,3,8-triaza-spừo[4.5]decan-8-cacbonyl}-benzensulfonylamino)-metyl]-xyclobutancarboxylic (bước 1) (730mg, 1,080mmol) trong HCl 4N trong dioxan (10ml, 40,0mmol) ở nhiệt độ trong phòng trong 1 giờ. Phân tách hỗn hợp phản ứng giữa nước và EtOAc và điều chỉnh độ pH của phần chứa nước đến 14 bằng cách thêm NaOH 2N. Rửa dung dịch bazơ bằng EtOAc và cô đặc trong chân không. Tạo bùn nhão phần còn lại khan trong nước và điều chỉnh độ pH đến 6 bằng cách thêm từng giọt HC12N. Lọc chất rắn thu được và rửa bằng nước (20ml), dietyl ete (20ml) và sấy trong chân không ở 50°C để thu sản phẩm nêu ở tiêu đề; LC-MS Rí 2,29 phút; 620,3 [M+H]+, Phương pháp 10minLC v003. 15883

Bước 3: Dipropylcarbamoylmetyl este của axit 1-[(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-clo-pyrazin-2- cacbonylimino]-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-8-cacbonyl}-benzensulfonylamino)-metyl]- xyclobutancarboxylic

Khuấy dung dịch chứa axit 1-[(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-clo-pyrazin-2-cacbonylimino]-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-8-cacbonyl}-benzensulfonylamino)-metyl]-xyclobutancarboxylic (bước 2) (350mg, 0,564mmol) toong DMF (10ml) ở 50°C bằng rây phân tử được hoạt hóa trước trong 30 phút. Thêm 2-clo-N,N-dipropylaxetamit (100mg, 0,564mmol), natri bicacbonat (142mg, 1,693mmol) và NaI (8,46mg, 0,056mmol) vào và khuấy tiếp ở 50°C. Sau 3,5 giờ, làm mát hỗn hợp đến nhiệt độ toong phòng và loại bỏ rây phân tử. Đổ hỗn hợp vào nước và lọc huyền phù màu trắng thu được, rửa bằng nước và sấy trong chân không. Hòa tan chất rắn ừong DCM và thêm dietyl ete vào để được kết tủa màu trắng, thu kết tủa này bằng cách lọc và sấy trong chân không qua đêm để thu sản phẩm nêu ở tiêu đề; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,30-7,74 (4H, br hump), 7,88 (1H, d), 7,79 (1H, br s), 7,69 (1H, dd), 7,66 (1H, m), 7,11-6,67 (1H, br hump), 6,84-6,61 (2H, br s), 4,76 (2H, s), 3,82-3,29 (4H, m), 3,44 (2H, s), 3,18-3,14 (4H, m), 3,15 (2H, br s), 2,31-1,95 (4H, m), 1,81 (2H, ra), 1,83-1,65 (4H, m), 1,54-1,45 (4H, m), 0,86 (3H, t), 0,80 (3H, t); LC-MS Rt 3,62 phút; 761,7 [M+H]+, Phương pháp 10minLC v003.

Ví dụ 5.1

Dipropylcarbamoylmetyl este của axit 3-[3-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-clo-pyrazin-2-cacbony limino] -1,3,8-triaza-spừo [4.5] decan- 8-cacbonyl} -phenyl)-ureido]-propionic

Bước 1: Etyl este của axit 3-[3-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-clo-pyrazin-2-cacbonylimino]-1,3,8-triaza-spừo [4.5] decan- 8-cacbonyl} -pheny l)-ureido]-propionic

Điều chế hợp chất nêu ở tiêu đề tò axit 3-[3-(2-etoxycarbonyl-etyl)-ureido]-benzoic (chất trung gian F) và [1,3,8-triaza-spừo[4.5]dec-(2E)-yliden]-amit hydroclorua của axit 3,5-diamino-6-clo-pyrazin-2-cacboxylic sử dụng phương pháp tương tự với ví dụ 1; LC-MS Rt 0,81 phút; 587,4 và 589,3 [M+H]+, Phương pháp 2minLC v003. 15883

Bước 2: Axit 3-[3-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-clo-pyrazin-2-cacbonylimino]-1,3,8-triaza-spiro [4.5] decan- 8-cacbonl} -phenl)-ureido] -propionic

Xử lý dung dịch chứa etyl este của axit 3-[3-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-clo-pyrazin-2-cacbonylimino]-l,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-8-cacbonyl}-phenyl)-ureido]-propionic (bước 1) (2,17g, 3,70mmol) trong THF (20ml) bằng LiOH (0,167g, 4,07mmol) và khuấy hỗn hợp phản ứng ở nhiệt độ trong phòng trong 1 giờ. Phân tách hỗn hợp giữa EtOAc và nước và axit hóa phần chứa nước để trung hòa độ pH và cô đặc trong chân không. Tạo huyền phù phần còn lại trong nước (100ml), và lọc huyền phù thu được, rửa bằng nước lạnh (100ml) và sấy để thu sản phẩm nêu ở tiêu đề; LC-MS Rt 0,73 phút; 559,3 [M+H]+, Phương pháp 2minLC_v003.

Bước 3 : Dipropylcarbamoylmetyl este của axit 3-[3-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-clo-pyrazin-2-cacbonylimino]-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-8-cacbonyl}-phenyl)-ureido]-propionic

Điều chế hợp chất nêu ở tiêu đề bằng phương pháp tương tự ví dụ 5.0 bằng cách thay thế axit 1 -[(3 - {2-[(E)-3,5-diamino-6-clo-pyrazin-2-cacbonylimino]-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-8-cacbonyl}-benzensulfonylamino)-metyl]-xyclobutancarboxylic (Ví dụ 4.0, bước 3) bằng axit 3-[3-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-clo-pyrazin-2-cacbonylimino]-1,3,8-triaza-piro[4.5]decan-8-cacbonyl}-phenyl)-ureido]-propionic (Ví dụ 5.1, bước 2); lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,75 (1H, s), 8,50-8,40 (4H, br hump), 7,54 (1H, s), 7,30 (2H, m), 6,88 (1H, d), 6,72 (2H, br s), 6,31 (1H, t), 4,78 (2H, s), 3,80-3,50 (4H, br humps), 3,43 (2H, s), 3,40 (2H, br s), 3,35-3,16 (4H, m), 2,56 (2H, t), 1,80-1,60 (4H, br m), 1,54-1,45 (4H, m), 0,86 (3H, t), 0,80 (3H, t); LC-MS Rí 2,85 phút; 700,5 [M+H]+, Phương pháp 10minLC_v003.

Ví dụ 5.2

2-oxo-2-(2-ữiflometyl-pyrolidin-1-yl)-etyl este của axit 1-[(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-clo- pyrazin-2-cacbonylimino]-1,3,8-triaza-spừo[4.5]decan-8-cacbonyl}-benzensulfonylamino)- metyl]-xyclobutancarboxylic 15883

Điều chế hợp chất nêu ở tiêu đề bằng phương pháp tương tự với họp chất của ví dụ 5.0 bằng cách thay thế 2-clo-N,N-dipropylaxetamit (Ví dụ 5.0 bước 3) bằng 2-clo-1-(2-(triflometyl)pyrolidin-l-yl)etanon (chất trung gian E); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,54 (1H, br, 8,37 (1H, bĩ), 7,89 (1H, m), 7,84 (1H, m), 7,79 (1H, m), 7,70 (1H, m), 6,73 (2H, br), 4,87 (1H, m), 4,74 (2H, m), 3,82-3,36 (8H, br m), 3,70 (2H, m), 3,15 (2H, br s), 2,10-1,63 (12H, brm); LC-MS Rt 3,27 phút; 799,4 [M+H]+, Phương pháp 10minLC_v003.

Điều chế các chất trung gian

Chất trung gian AA

Axit 3-(2-dipropylcarbamoylmetoxycarbonyl-etylsulfamoyl)-benzoic

Có thể điều chế hợp chất nêu ở tiêu đề theo phương pháp A hoặc B: Phương pháp A:

Bước 1: Dipropylcarbamoylmetyl este của axit 3-benzyloxycarbonylamino-propionic

Thêm kali cacbonat (19,3g, 139,9mmol) vào dung dịch chứa axit benzyloxycarbonylamino-propionic (22,3g, 99,9mmol) trong DMF (150ml). Thêm 2-clo-N,N-dipropyl-axetamit (17,7g, 99,9mmol) vào trong 30 phút, và gia nhiệt hỗn hợp phản ứng đến 60 C và khuấy trong 2,5 giờ. Làm mát hỗn hợp phản ứng đến nhiệt độ trong phòng và pha loãng bằng nước (500ml) và chiết bằng isopropyl axetat (tổng 500ml). Rửa pha hữu cơ kết hợp bằng nước (3 X 200ml) để thu dung dịch chứa dipropylcarbamoylmetyl este của axit 3-benzyloxycarbonylamino-propionic trong isopropyl axetat mà không cần tách thêm. LC-MS; 365,2 [M+H]+ Phương pháp (i) 15883

Bước 2: Dipropylcarbamoylmetyl este trifloaxetat của axit 3-amino-propionic

Xử lý dung dịch chứa dipropylcarbamoylmetyl este của axit 3-benzyloxycarbonylamino-propionic trong isopropyl axetat (33,2g, 91,0mmol trong 129,9g tổng khối lượng dung dịch) bằng TFA (7,05ml, 92,0mmol) toong khi duy trì nhiệt độ bên trong ở 20°C, tiếp đó xử lý bằng 10% Pd/C (3,3g, độ ẩm 50%) và khuấy trong khí quyển H(3 atm) trong 3,5 giờ để thu trifloaxetat của dipropylcarbamoylmetyl este của axit 3-amino-propionic. Sử dụng trực tiếp dung dịch cho phản ứng tiếp theo mà không cần tách.

Bước 3: Benzyl este của axit benzyl 3-(2-dipropylcarbamoylmetoxycarbonyl-etylsulfamoyl)-benzoic

Làm lạnh dung dịch chứa trifloaxetat của dipropylcarbamoylmetyl este của axit 3-amino-propionic (25,4g, 73,8mmol) trong isopropyl axetat đến 0oC và xử lý bằng N-metylmorpholin (26,3g, 221,5mmol), nước (40ml) và DMAP (90,4mg, 0,74mmol). Thêm benzyl este củ axit 3-closulfonyl-benzoic (24,1g, 77,5mmol) trong isopropyl axetat (44ml) vào và khuấy hỗn hợp phản ứng trong 2 giờ ở 0-5°C. Tách các lớp và rửa pha hữu cơ bằng dung dịch NaHCO3 bão hòa (3 X 26ml), pha loãng bằng nước (10ml), điều chỉnh độ pH đến 6 bằng dung dịch HC1 1N, và rửa bằng nước muối. Cô đặc dung dịch thu được để có dung dịch chứa benzyl este của axit benzyl 3-(2-dipropylcarbamoylmetoxycarbonyl-etylsulfamoyl)-benzoic trong isopropyl axetat mà được sử dụng cho phản ứng tiếp theo không cần tách. LC-MS; [M+H]+ 505,1 Phương pháp (i)

Bước 4: Tổng hợp axit 3-(2-dipropylcarbamoylmetoxycarbonyl-etylsulfamoyl)-benzoic

Xử lý dung dịch chứa benzyl este của axit benzyl 3-(2-dipropylcarbamoylmetoxycarbonyl-etylsulfamoyl)-benzoic (5g, 33,25mmol) trong isopropyl axetat (82ml) bằng 10% Pd/C (0,84g, độ ẩm 50%), và khuấy trong H2 (3 atm) qua đêm. Loại bỏ chất xúc tác bằng cách lọc. Thêm 10% Pd/C (1,68g, độ ẩm 50%) vào phần lọc, và khuấy phản ứng trong H2 (3 atm) trong 18 giờ. Loại bỏ chất xúc tác bằng cách lọc và thêm tiếp 10% Pd/C (1,68g, độ ẩm 50%) vào và khuấy phản ứng trong H2 (1 atm) toong 18 giờ. Loại bỏ chất xúc tác bằng cách lọc và rửa bằng isopropyl axetat (20ml). Cô đặc các phần lọc kết hợp trong chân không và thêm heptan vào dung dịch và khuây ờ nhiệt độ trong phòng trong

2 giờ sau đó ở -2°C trong 4 giờ. Thu chất rắn tạo thành bằng cách lọc và sấy trong chân không ở 40°C để thu hợp chất nêu ở tiêu đề; LC-MS; 415,1 [M+H]+, Phương pháp (i).

Phương pháp B: 15883

Bước 1: Dipropylcarbamoylmetyl este của axit 3-tert-butoxycarbonylamino-propionic

Thêm kali cacbonat (40,0g, 289mmol) vào huyền phù khuấy chứa Boc-Beta-Ala-OH (40,0g, 211mmol) trong DMF (200ml) ở 60°C trong N2. Thêm 2-clo-N,N-dipropyl-axetamit (36,7g, 207mmol) trong DMF (75ml) vào hỗn hợp này. Khuấy hỗn hợp phàn ứng ở 60°C qua đêm. Làm mát phản ứng đến nhiệt độ trong phòng và pha loãng bằng DCM (400ml) sau đó bằng nước (500ml). Tách lớp hữu cơ và rửa bằng nước muối (200ml), sấy bằng MgSOvà cô đặc trong chân không để thu dầu màu vàng nhạt. Thêm n-heptan (500ml) (hỗn hợp đẳng phí đối với DMF) vào dầu, cô đặc nó trong chân không để thu hợp chất nêu ở tiêu đề; LC-MS Rí 1,14 phút; 331,3 [M+H]+, Phương pháp 2minLC_v003.

Bước 2: Dipropylcarbamoylmetyl este cửa axit 3-amino-propionic

Thêm từng giọt HC1 4N trong dioxan (18,12ml, 597mmol) vào dung dịch khuấy lạnh chứa dipropylcarbamoylmetyl este của axit 3-tert-butoxycarbonylamino-propionic- (bước 1) (36,5g, 110mmol) trong dioxan khan trong N2. Làm ấm hỗn hợp phản ứng đến nhiệt độ trong phòng và khuấy qua đêm. Loại bỏ dung môi trong chân không và tạo huyền phù sản phẩm thô trong EtOAc (500ml) và tạo âm trong 1 giờ. Tách kết tủa trắng thu được bằng cách lọc và sấy trong chân không ở 40°C trong 1giờ thu được chất rắn màu vàng nhạt. Tái kết tinh từ EtOAc thu được hợp chất nêu ở tiêu đề; LC-MS Rí 0,77 phút; 231,2 [M+H]+, Phương pháp 2minLC_v003.

Bước 3: Axit 3-(2-dipropylcarbamoylmetoxycarbonyl-etylsulfamoyl)-benzoic

Thêm DMAP (0,46g, 3,76mmoI) sau đó thêm TEA (38,8ml, 278mmol) vào dung dịch khuấy chứa dipropylcarbamoylmetyl este của axit 3-amino-propionic (bước 2) (20, 1 g, 75mmol) trong DCM (240ml) ở 0°c trong N2. Xử lý hỗn hợp phản ứng bằng dung dịch chứa axit 3-closụlfonylbenzoic (16,6g, 75mmol) trong DCM (200ml). Khuấy hỗn hợp ở 0°C trong

1 giờ và sau đó làm ấm đến nhiệt độ trong phòng trong 1 giờ. Thêm nước (200ml) vào và điểu chỉnh độ pH bằng HC1 1N (100ml). Tách lớp hữu cơ, sấy bằng MgSO4 và cô đặc trong chân không. Tinh chế bằng sắc ký pha đảo C18, rửa giải bằng MeCN/nước (1% HC1) thu được sản phẩm nêu ở tiêu đề; LC-MS Rt 1,01 phút; 415,2 [M+H]+, Phương pháp 2minLC_v003.

Chất trung gian AB

Axit 3 -(2-xyclohexyloxycarbonylmetoxycarbonyl-etylsulfamoyl)-benzoic 15883

Bước 1: Xyclohexyloxycarbonylmetyl este của axit 3-tert-butoxycarbonylamino-propionic

Điều chế hợp chất này từ xyclohexyl 2-cloaxetat và Boc-Beta-Ala-OH bằng phương pháp tương tự với dipropylcarbamoylmetyl este của axit 3-tert-butoxycarbonylamino-propionic (chất trung gian AA bước 1). Sử dụng xesi cacbonat thay cho kali cacbonat; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,83 (1H, br s), 4,76-4,70 (1H, m), 4,62 (2H, s), 3,20-3,12 (2H, m), 2,53 (2H, dưới đỉnh DMSO), 1,28-1,72 (2H, m), 1,68-1,60 (2H, m), 1,53-1,18 (15H, m).

Bước 2: Xyclohexyloxycarbonylmetyl este của axit 3-amino-propionic

Điều chế hợp chất nêu ở tiêu đề từ xyclohexyloxycarbonylmetyl este của axit 3-tert-butoxycarbonylamino-propionic (bước 1) tương tự với dipropylcarbamoylmetyl este của axit 3-amino-propionic (chất trung gian AA, bước 2); lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 7,86 (3H, br s), 4,76-4,71 (1H, m), 4,69 (2H, s), 3,04 (2H, m), 2,77 (2H, m), 1,82-1,75 (2H, m), 1,70-1,60 (2H, m), 1,53-1,19 (6H, m).

Bước 3: Axit 3-(2-xyclohexyloxycarbonylmetoxycarbonyl-etylsulfamoyl)-benzoic

Xử lý dung dịch khuấy chứa xyclohexyloxycarbonylmetyl este của axit 3-amino-propionic (bước 2) (2,30g, 10,03mmol) trong DCM (200ml) ở nhiệt độ trong phòng bằng axit 3-closulfonyl-benzoic (3,64g, 16,50mmol) sau đó bằng N,N-diisopropyletylamin (3,04ml, 17,45mmol). Khuấy hỗn hợp thu được ở nhiệt độ trong phòng trong 1 giờ. Rửa hỗn hợp phản ứng bằng HC1 2N (200ml), sấy bằng MgSO4và cô đặc trong chân không để thu hợp chất nêu ở tiêu đề; LC-MS Rt 1,34 phút; 414,2 [M+H]+, Phương pháp 2minLC v002.

Chất trung gian AC

Axit 3-[(1-tert-butoxycarbonyl-xyclobutylmetyl)-sulfamoyl]-benzoic 15883

Bước 1: Tert-butyl este của axit 1-xyano-xyclobutancarboxylic

Xử lý dung dịch chứa tert-butyl 2-xyanoaxetat (4,0g, 28,3mmol), 1,3-dibromopropan (6,29g, 31,2mmol) trong metyl etyl keton (100ml) bàng kali cacbonat (11,75g, 85mmol). Gia nhiệt hỗn hợp phản ứng đến 80°c trong 17 giờ và sau đó thêm NaI(chất xúc tác) (0,21g, l,42mmol) vào. Gia nhiệt hỗn hợp ở 80°C trong 6 ngày và sau đó làm mát đến RT. Lọc hỗn họp qua Xelit® (vật liệu lọc) và cô đặc phần lọc trong chân không. Tinh chế bằng sắc ký trên silic oxit rửa giải bằng 10% EtOAc trong iso-hexan thu được sản phẩm nêu ở tiêu đề ở dạng dầu không-màu; 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 2,64 (4H, m), 2,22 (2H, m), 1,53 (9H, s).

Bước 2: Tert-butyl este của axit 1-aminometyl-xyclobutancarboxylic

Xử lý huyên phù chứa Raneỵ Ni (0,6g, 13,19mmol) trong MeOH (30ml) trong bình chứa chịu áp suất bằng thép hydro hóa bằng tert-butyl este của axit 1-xyano-xyclobutancarboxylic (2,39g, 13,19mmol). Đặt hỗn hợp phản ứng trong khí quyển hydro (3 bar) qua đêm. Lọc hỗn họp và cô đặc trong chân không. Hòa tan phần còn lại trong MeOH và đi qua hộp 20g Isolute® SCX-2. Rửa hộp bằng MeOH tiếp đó bằng sản phẩm amoniac 7M trong MeOH. Cô đặc amoniac trong chân không để thu sản phẩm nêu ở tiêu đề được sử dụng mà không cần tinh chế thêm.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2,45 (2H, m), 2,01-1,67 (6H, m), 0,49 (9H, s).

Bước 3: Metyl este của axit 3-[(1-tert-butoxycarbonyl-xyclobutylmetyl)-sulfamoyl]-benzoic

Xử lý dung dịch chứa tert-butyl este của axit 1-aminometyl-xyclobutancarboxylic (bước 2) (1,47g, 7,38mmol) trong DCM (40ml) bằng TEA (2,57ml, 18,44mmol) sau đó bằng metyl 3-(closulfonyl) benzoat (1,91g, 8,11mmol) và DMAP (0,09g, 0,74mmol). Khuấy hỗn hợp ở nhiệt độ trong phòng trong 2 giờ và sau đó tách giữa DCM và nước. Chiết phần chứa nước bằng DCM và rửa dịch chiết hữu cơ kết hợp bằng HC10,1N, nước, sấy bằng MgSO4 và cô đặc trong chân không. Tinh chế dầu thu được bằng sắc ký trên silic oxit rửa giải bằng 0-40% EtOAc trong iso-hexan thu được họp chất nêu ở tiêu đề ở dạng dầu không màu; 1H 15883

NMR (400 MHz, CDCl3) s 8,56 (1H, s), 8,27 (1H, d), 8,08 (1H, d), 7,64 (1H, t), 5,21 (1H, br t), 3,98 (3H, s), 3,20 (2H, d), 2,37 (2H, m), 1,96 (4H, m), 1,46 (9H, s).

Bước 4: Axit 3-[(1-tert-butoxycarbonyl-xyclobutylmetyl)-sulfamoyl]-benzoic

Xử lý dung dịch chứa metyl este của axit 3-[(1-tert-butoxycarbonyl-xyclobutylmetyl)-sulfamoyl]-benzoic (bước 3) (l,87g, 4,88mmol) trong THF (25ml) bằng NaOH 2M (dung dịch chứa nước) (24,3 8ml, 48,8mmol) và khuấy ở nhiệt độ trong phòng trong 2 giờ. Phân tách hỗn hợp phản ứng giữa dietyl ete và nước. Phân tách phần chứa nước và axit hóa đến độ pH 1 bằng HC1 2N, và chiết bằng EtOAc, và rửa các phần hữu cơ kết hợp bằng nước muối, sấy bằng MgSO4 và cô đặc trong chân không để thu sản phẩm nêu ở tiêu đề; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 5 8,64 (1H, s), 8,33 (1H, d), 8,12 (1H, d), 7,67 (1H, t), 5,40 (1H, t), 3,24 (2H, d), 2,38 (2H, m), 1,97 (4H, m), 1,48 (9H, s). LC-MS Rí 1,13 phút; 314,1 [M+H]+ (-tBu), Phương pháp 2minLC_v003.

Chất trung gian AD

Axit 3-(2-tert-butoxycarbonyl-etylsulfamoyl)-benzoic

Bước 1: Metyl este của axit 3-(2-tert-butoxycarbonyl-etylsulfamoyl)-benzoic

Thêm từng giọt dung dịch chứa tert-butyl 3-aminopropanoat hydroclorua (5,11 g, 23,44mmol) trong pyridin (10ml) ở 0°C vào dung dịch khuấy chứa metyl 3-(closulfonyl)benzoat (5,0g, 21,31mmol) trong pyridin (50ml). Làm ấm dung dịch thu được đến nhiệt độ ữong phòng và khuấy trong 4 giờ. Thêm HC1 1N (50ml) vào hỗn hợp phản ứng và tách pha chứa nước và chiết bằng DCM (3 X 20ml). sấy các phân đoạn hữu cơ kết hợp (MgSO4) và cô đặc trong chân không để thu dầu nhớt màu hổ phách. Tinh chế bằng sắc ký trên silic oxit rửa giải bằng 0-100% EtOAc trong iso-hexan thu được hợp chất nêu ở tiêu đề ở dạng dầu không màu. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,53 (1H, s), 8,27 (1H, d), 8,08 (1H, d), 7,63 (1H, t) 5,38 (1H, t), 3,97 (3H, s), 3,20 (2H, m), 2,48 (2H, t), 1,43 (9H, s).

Bước 2: Axit 3-(2-tert-butoxycarbonyl-etylsulfamoyl)-benzoic

Gia nhiệt dung dịch chứa metyl este của axit 3-(2-tert-butoxycarbonyl-etylsulfamoyl)-benzoic (bước 1) (5,0g, 14,56mmol) và lithi iodua (2,53g, 18,93mmol) trong 15883 pyridin (60ml) ở hồi lưu trong 16 giờ. Cô đặc hỗn họp phản ứng trong chân không, pha loãng bằng DCM (60ml) và đổ vào HC1 1,5N (60ml). Tách pha chứa nước và chiết bằng DCM (6 X 60ml). sấy dịch chiết hữu cơ kết hợp (MgSO4) và cô đặc toong chân không. Tinh chế phần còn lại thô bằng cách sử dụng hộp Isolute® PE-AX 10g (cột trao đổi anion), rửa giải bằng MeOH (200ml) và sau đó bằng hỗn họp 1:1 MeOH/AcOH (200ml) để thu hợp chất nêu ở tiêu đề ở dạng tinh thể màu trắng; 1H NMR (400 MHz, CDC13) 5 8,63 (1H, s), 8,32(1H, d), 8,14(1H, d), 7,68 (1H, t), 5,63 (1H, t), 3,22 (2H, m), 2,51(2H, t), 1,43 (9H, s).

Chất trung gian B

Axit 3-(4-tert-butoxycarbonylmetoxy-3-clo-phenyl)-propionic

Bước 1: Benzyl este của axit 3-(3-clo-4-hydroxy-phenyl)-propionic

Làm lạnh dung dịch chứa benzyl este của axit 3-(4-hydroxy-phenyl)-propionic (13,36g, 52,1mmol) trong MeCN (100ml) đến 0°C. Thêm tricloisoxyanuric (4,00g, 17,2mmol) vào, và làm ấm từ từ huyền phù trắng thu được đến nhiệt độ trong phòng và khuấy qua đêm. Pha loãng hỗn hợp phản ứng bằng nước (200ml) và chiết sản phẩm bằng EtOAc (250ml) và sấy (MgSO4). Tinh chế bằng sắc ký trên silic oxit rửa giải bằng 0-20% EtOAc trong iso-hexan thu được sản phẩm nêu ở tiêu đề; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,90 (1H, s), 7,32 (3H, m), 7,29 (2H, d), 7,18 (1H, d), 6,97 (1H, dd), 6,85 (1H, d), 5,07 (2H, s), 2,76 (2H, t), 2,64 (2H, t). LC-MS Rt 1,46 phút; 313,2 [M+H]+, Phương pháp 2minLC_v002.

Bước 2: Benzyl este của axit 3-(4-tert-butoxycarbonylmetoxy-3-clo-phenyl)-propionic

Xử lý benzyl este của axit 3-(3-clo-4-hydroxy-phenyl)-propionic (bước 1) (5,9g, 20,3mmol) trong DMF (60ml) bằng kali cacbonat (5,61g, 40,6mmol) sau đó bằng t-butyl bromoaxetat (4,49ml, 30,4mmol) và gia nhiệt hỗn hợp ở 60°C qua đêm. Pha loãng hỗn hợp phản ứng bằng nước (500ml), và chiết sản phẩm bằng EtOAc (450ml). Rửa phân hữu cơ bằng nước (200ml), nước muối (200ml), sấy bằng MgSO4và loại bỏ dung môi trong chân không để thu được dầu màu vàng. Tinh chế bằng sắc ký trên silic oxit rửa giải bằng 0-20% EtOAc trong iso-hexan thu được sản phẩm nêu ở tiêu đề; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 15883

7,34 (6H, m), 7,11 (1H, d), 6,89 (1H, d), 5,07 (2H, s), 4,74 (2H, s), 2,81 (2H, t), 2,68 (2H, t), 1,42 (9H,s). LC-MS Rt 1,64 phút; 427,3 [M+Na]+, Phương pháp 2minLC_v002.

Bước 3: Axit 3-(4-tert-butoxycarbonylmetoxy-3-clo-phenyl)-propionic

Thêm dung dịch chứa benzyl este của axit 3-(4-tert-butoxycarbonylmetoxy-3-clo-phenyl)-propionic (bước 2) (6,35g, 15,7mmol) trong THF (60ml) vào huyền phù paladi trên cacbon hoạt tính (10% trọng lượng, 0,84g, 0,78mmol) trong THF (35ml) trong khí quyển trơ. Đặt hỗn hợp thu được trong khí quyển hydro (0,35 bar) ưong 3 giờ. Lọc hỗn hợp phản ứng bằng Xelit® (vật liệu lọc) và rửa bằng THF (100ml). Cô đặc phần lọc trong chân không để thu hợp chất nêu ở tiêu đề ở dạng dầu màu vàng; lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,15 (1H, s), 7,31 (1H, d), 7,12 (1H, dd), 6,91 (1H, d), 4,74 (2H, s), 2,75 (2H, t), 2,51 (2H, t), 1,38 (9H, s).

Chất trung gian CA

Axit 3-(4-{[(2-hydroxy-etyl)-metyl-carbamoyỉ]-metoxycarbonylmetoxy}-phenyl)-propionic

Bước 1: Benzyl este của axit 3-(4-tert-butoxycarbonylmetoxy-phenyl)-propionic

Điều chế hợp chất này tương tự với benzyl este của axit 3-(4-tert-butoxycarbonylmetoxy-3-clo-phenyl)-propionic (chất trung gian B bước 2) bằng cách thay thê benzyl este của axit 3-(3-clo-4-hydroxy-phenyl)-propionic băng benzyl este của axit 3-(4-hydroxy-phenyl)-propionic (có sẵn trên thị trường).

Bước 2: Benzyl este của axit 3-(4-cacboxymetoxy-phenyl)-propionic

Xử lý benzyl este của axit 3-(4-tert-butoxycarbonylmetoxy-phenyl)-propionic (bước 1) (10g, 27mmol) trong DCM (100ml) bằng TFA (20ml) và gia nhiệt ở hồi lưu trong 4 giờ. Cô đặc hỗn hợp thu được trong chân không. Hòa tan phần còn lại trong DCM và cô đặc trong chân không bốn lần nữa cho đến khi thu được dầu nhớt của hợp chất nêu ở tiêu đề.

Bước 3: Benzyl este của axit 3-(4-{[(2-hydroxy-etyl)-metyl-carbamoyl]-metoxycarbonylmetoxy}-phenyl)-propionic 15883

Khuấy dung dịch chứa benzyl este của axit 3-(4-cacboxymetoxy-phenyl)-propionic (Bước 2) (0,65g, l,93mmol) và 2-clo-N-(2-hydroxy-etyl)-N-metyl-axetamit (0,35g, 2,31mmol) trong DMF (10ml) và natri hydro cacbonat (2,5 đương lượng) ở nhiệt độ trong phòng trong 2 ngày và cô đặc trong chân không. Tinh chê phân cặn thô bằng sắc ký trên silic oxit rửa giải bằng 0-5% MeOH trong DCM để thu sản phẩm nêu ở tiêu đề ở dạng dầu nhớt.

Bước 4: Axit 3-(4-{[(2-hydroxy-etyl)-metyl-carbamoyl]-metoxycarbonylmetoxy}-phenyl)-propionic

Xử lý dung dịch chứa benzyl este của axit 3-(4-{[(2-hydroxy-etyl)-metyl-carbamoyl]-metoxycarbonylmetoxy}-phenyl)-propionic (bước 3) (0,44g, 1,02mmol) trong MeOH (20ml) bằng paladi trên cacbon hoạt tính (10% trọng lượng, 50mg, 0,047mmol) và khuấy trong khí quyển hydro trong 20 giờ ở nhiệt độ trong phòng. Lọc hỗn hợp phản ứng qua Xelit® (vật liệu lọc) và rửa băng EtOAc. Cô đặc phân lọc trong chân không và tinh chế sản phẩm thô bằng sắc ký trên silic oxit rửa giải bằng 0-10% Me0H trong DCM thu được hợp chất nêu ở tiêu đề; LC-MS: 340,2 [M+H]+.

Chất trung gian CB

Axit 3-(4-xyclohexyloxycarbonylmetoxycarbonylmetoxy-phenyl)-propionic

Điều chế hợp chất này tương tự với Chất trung gian CA bằng cách thay thế 2-clo-N-(2-hydroxy-etyl)-N-metyl-axetamit (bước 3) bằng xyclohexyl este của axit clo-axetic; LC-MS: 363 [M+H]+.

Chất trung gian CC

LE của axit 3-(4-Dimetylcarbamoylmetoxycarbonylmethoxy-phenyl)-propionic

Điều chế họp chất này tương tự với Chất trung gian CA bằng cách thay thế 2-clo-N-(2-hydroxy-etyl)-N-metyl-axetamit (bước 3) bằng 2-clo-N,N-dimetyl axetamit; LC-MS: 400,2 [M+H]+.

Chất trung gian D

2-hydroxy-1 -(2-(triflometyl)pyrolidin-1 -yl)etanon 15883

Gia nhiệt ở hồi lưu dung dịch chứa 2,2-dimetyl-l,3-dioxolan-4-on (0,57g, 5,05mmol) và (+/-)-2-(triflometyl)pyrolidin (1,0g, 7,19mmol) trong PhMe (20ml) trong 16 giờ.

Đổ hỗn hợp phản ứng vào HC1 1N (20ml) và DCM (20ml). Tách pha chứa nước và chiết sử dụng DCM (3 X 20ml) và sấy các phân đoạn hữu cơ kết họp (MgSO4) và cô đặc trong chân không để thu hợp chất nêu ở tiêu đề. 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 4,83 (1H, m), 4,20 (2H, s), 3,5 (1H, m), 3,40 (1H, m), 3,22 (1H, s), 2,21 (2H, m), 2,10 (2H, m).

Chất trung gian E

2-clo-1 -(2-(triflometyl)pyrolidin-1 -yl)etanon

Xử lý dung dịch chứa 2-(triflometyl)pyrolidin (500mg, 3,59mmol) trong DCM (10ml) bằng cloaxetyl clorua (0,31 ml, 3,77mmol) và khuấy ở nhiệt độ trong phòng trong 1 giờ. Cô đặc hỗn hợp thu được trong chân không để thu hợp chất nêu ở tiêu đề ở dạng dầu màu vàng được sử đụng mà không-Cần tinh chế thêm; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4,84 (1H, m), 4,11 (2H, s), 3,71 (2H, m), 2,23 (2H, m), 2,07 (2H, m).

Chất trung gian F

Axit 3 - [3 -(2-etoxy carbonl-ety l)-ureido] -benzoic

Làm lạnh dung dịch chứa axit 3-amino benzoic (5,0g, 36,5mmol) trong THF (250ml)/DCM (250ml) đến 0°c và xử lý bằng triphosgen (3,79g, 12,76mmol) sau đó bằng TEA (12,70ml, 91mmol). Sau 5 phút, thêm huyền phù chứa beta-alanin etyl este hydroclorua (11,20g, 72,9mmol) và TEA (12,70ml, 91,00mmol) trong THF (10ml)/DCM (10ml) vào và làm ấm hỗn hợp thu được đến nhiệt độ trong phòng và khuấy qua đêm. Pha loãng hỗn hợp phản ứng bằng DCM (100ml) và điêu chỉnh độ pH đến 8 bằng cách thêm dung dịch NaHCO3 bão hòa. Chiết hỗn hợp bằng nước (2 X 250ml). Axit hóa phần chiết chứa nước kết hợp đến độ pH 1 bằng cách thêm HC12N, chiết bằng DCM và rửa phần hữu cơ kết hợp bằng nước muối, sây bằng MgSO4 và cô đặc trong chân không đê thu sản phẩm nêu ở tiêu đề ở dạng chất rắn màu trắng nhạt; LC-MS Rt 0,84 phút; 281,2 [M+H]+, Phương pháp 2minLC_v003.

Phần bổ sung

Phương án 1: Hợp chất có công thứcIa: 15883

Ia hoặc muối dược dụng của nó, trong đó: R10 có công thức 2:

-(C0-C3alky len)-B -X-(CR11aaRI2a)m-(CR11bR12b)n-(CR11c R12c)p-C(O)OR13, trong đó nhóm alkylen tùy ý được thê băng một hoặc nhiều nhóm Z; B là aryl tùy ý được thế bằng một hoặc nhiều nhóm Z;

X được chọn từ liên kết, -NR15(SO2)-, -(SO2)NR15-, -(SO2)-, -NR15C(O)-, -C(O)NR15-, -NR15C(O)NR17-, -NR15C(O)O-, -NR15-, C(O)O, OC(0), C(O), O và S;

mỗi Rlla, Rllb, Rllc, R12a, R12b và R12c độc lập được chọn từ H và C1-C6 alkyl; hoặc

R11a và R12a cùng với nguyên tử cacbon mà chúng gắn kết tạo ra nhóm xycloalkyl có 3 đến 8 cạnh; hoặc

R and R cùng vói nguyên tử cacbon mà chúng gắn kết tạo ra nhóm xycloalkyl có 3 đến 8 cạnh; hoặc

R và R cùng với nguyên tử cacbon mà chúng gắn kết tạo ra nhóm xycloalkyl có 3 đến 8 cạnh;

R13 được chọn từ (C1-C3 alkyl)-C(O)NR22R23; (C1-C3 alkyl)-C(0)OR23; và (C1-C3 alkyl)-NR23C(O)R22;

mỗi R15 và R17 độc lập được chọn từ H và C1-C6alkyl;

R16 được chọn từ C1-C8 alkyl, aryl và nhóm dị vòng có 3 đến 14 cạnh, nhóm dị vòng bao gồm một hoặc nhiều nguyên tử khác loại được chọn từ N, O và S;

Z độc lập được chọn từ -OH, aryl, -O-aryl, C7-C14 aralkyl, -O-C7-c14 aralkyl, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, -NR19(SO2)R21, -(SO2)NR19R21, -(SO2)R20, -NR19C(O)R20, -C(O)NR19R20, - 15883

NR19C(O)NR20R18, -NR19C(O)OR20, -NR19R21, C(O)OR19, -C(O)R19, SR19, -OR19, 0X0, CN, NO2, và halogen, trong đó mỗi nhóm alkyl, alkoxy, aralkyl và aryl tùy ý được thế bằng một hoặc nhiều phần tử thế được chọn từ OH, halogen, C1-C4 haloalkyl và C1-C4 alkoxy;

mỗi R18, R20 và R22 độc lập được chọn từ H và C1-C6 alkyl;

mỗi R19 , R21 và R23 độc lập được chọn từ H; C1-C8 alkyl; C3-C8 xycloalkyl; C1-C4 alkoxy-C1-C4 alkyl; (C0-C4 alkyl)-aryl tùy ý được thế bằng một hoặc nhiều nhóm được chọn từ alkyl, C1-C6 alkoxy và halogen; nhóm dị vòng (C0-C4 alkyl)- có 3 đến 14 cạnh, nhóm dị vòng bao gồm một hoặc nhiều nguyên tử khác loại được chọn từ N, O và S, tùy ý được thế bằng một hoặc nhiều nhóm được chọn từ halogen, 0X0, C1-C6 alkyl và -C(0)C1-C6 alkyl; -(C0-C4 alkyl)-0-aryl tùy ý được thế bằng một hoặc nhiều nhóm được chọn tò Cị-C6 alkyl, C1-C6alkoxy và halogen; và nhóm dị vòng (C0-C4 alkyl)-0- có 3 đến 14 cạnh, nhóm dị vòng bao gồm một hoặc nhiều nguyên tử khác loại được chọn từ N, O và S, tùy ý được thế bằng một hoặc nhiều nhóm được chọn từ halogen, C1-C6 alkyl và -C(O)C1-C6 alkyl; trong đó các nhóm alkyl tùy ý được thế bằng một hoặc nhiều nguyên tử halogen, hydroxyl, C1-C4 alkoxy, -C(O)NH2, -C(O)NHC1-C6 alkyl hoặc -C(0)N(C1-C6alkyl)2; hoặc

R và R cùng với nguyên tử nitơ mà chúng gắn kết tạo ra nhóm dị vòng có 5 đến 10 cạnh, nhóm dị vòng bao gồm một hoặc nhiều nguyên tử khác loại được chọn tò N, O và S, nhóm dị vòng tùy ý được thế bằng một hoặc nhiêu phân tử thế được chọn từ OH; halogen; aryl;

nhóm dị vòng có 5 đến 10 cạnh bao gôm một hoặc nhiều nguyên tử khác loại được chọn từ N, O và S; -S(O)2-aryl; -S(O)2-C1-C6 alkyl; C1-C6 alkyl tùy ý được thế bằng một hoặc nhiều nguyên tử halogen; C1-C6 alkoxy tùy ý được thế bằng một hoặc nhiều nhóm OH hoặc C1-C4 alkoxy; và C(0)OC1-C6 alkyl, trong đó tự nhóm aryl và nhóm phần tử thế dị vòng tùy ý được thế bằng C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl hoặc C1-C6 alkoxy; hoặc

R và R cùng với nguyên tử nitơ mà chúng gắn kết tạo ra nhóm dị vòng có 5 đến 10 cạnh, nhóm dị vòng bao gồm một hoặc nhiều nguyên tử khác loại được chọn từ N, O và S, nhóm dị vòng tày ý được thế bằng một hoặc nhiều phần tử thế được chọn tò OH; halogen; aryl; nhóm dị vòng có 5 đến lo cạnh bao gồm một hoặc nhiều nguyên tử khác loại được chọn từ N, O và S; -S(O)2-aryl; -S(O)2-C1-C6 alkyl; C1-C6 alkyl tùy ý được thế bằng một hoặc nhiều nguyên tử halogen; C1-C6 alkoxy tùy ý được thế bằng một hoặc nhiều nhóm OH hoặc C1-c4 alkoxy; và -C(O)OC1-C6 alkyl, trong đó tự nhóm aryl và nhóm phần tử thế dị vòng tùy ý được thế bằng C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl hoặc C1-C6 alkoxy; hoặc

R và R cùng với nguyên tử nitơ mà chúng gắn kết tạo ra nhóm dị vòng có 5 đến 10 cạnh, nhóm dị vòng bao gồm một hoặc nhiều nguyên tử khác loại được chọn từ N, O và S, nhóm 15883 dị vòng tùy ý được thế bằng một hoặc nhiều phần tử thế được chọn từ OH; halogen; aryl; nhóm dị vòng có 5 đến 10 cạnh bao gồm một hoặc nhiều nguyên tử khác loại được chọn từ N, O và S; -S(O)2-aryl; -S(O)2-C1-C6alkyl; C1-C6alkyl tùy ý được thế bằng một hoặc nhiều nguyên tử halogen; C1-C6alkoxy tùy ý được thế bằng một hoặc nhiều nhóm OH hoặc c1-C4 alkoxy; và -C(O)OCi-C6 alkyl, trong đó tự nhóm aryl và nhóm phần tử thế dị vòng tùy ý được thế bằng C1-C6 alkyl, C1-C6haloalkyl hoặc C1-C6 alkoxy; hoặc

R22 và R23 cùng với nguyên tử mà chúng gắn kết tạo ra nhóm dị vòng có 5 đến 10 cạnh, nhóm dị vòng bao gồm một hoặc nhiều nguyên tử khác loại được chọn từ N, O và S, nhóm dị vòng tùy ý được thế bằng một hoặc nhiều nhóm Z;

m hoặc 0, 1, 2 hoặc 3;

n hoặc 0,1, 2 hoặc 3;

p hoặc 0, 1, 2 hoặc 3;

trong đó ít nhất m, n hoặc p không là 0.

Phương án 2. Hợp chất theo phương án 1, trong đó B là phenyl tùy ý được thế bằng halogen.

Phương án 3. Hợp chất theo phương án 1 hoặc 2, ừong đó X được chọn từ -(SO2)NR15-, -NR15C(O)NR17-, và O.

Phương án 4. Hợp chất theo phương án bất kỳ nêu trên, trong đó R13 được chọn từ (C1-Calkyl)-C(O)NR22R23 và (C1-C3alkyl)-C(O)OR23; và trong đó

R22 được chọn từ H và c1-C3 alkyl;

R23 được chọn từ H; C1-C8 alkyl; C3-C8 xycloalkyl; c1-C4 alkoxy-C1-C4 alkyl; (c0-C4 alkyl)-aryl tùy ý được thế bằng một hoặc nhiều nhóm được chọn từ C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy và halogen; nhóm dị vòng (c0-C4 alkyl)- có 3 đến 14 cạnh, nhóm dị vòng bao gồm một hoặc nhiêu nguyên tử khác loại được chọn từ N, O và S, tùy ý được thế bằng một hoặc nhiêu nhóm được chọn từ halogen, 0X0,C1-C6 alkyl và C(0)C1-C6alkyl; (c0-C4 alkyl)-0-aryl tùy ý được thế bằng một hoặc nhiều nhóm được chọn từ C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy và halogen; và nhóm dị vòng (c0-C4 alkyl)-0- có 3 đến 14 cạnh, nhóm dị vòng bao gồm một hoặc nhiều nguyên tử khác loại được chọn từ N, O và S, tùy ý được thê băng một hoặc nhiều nhóm được chọn từ halogen, C1-C6alkyl and C(0C1-C6alkyl; trong đó các nhóm alkyl tùy ý được thế bằng một hoặc nhiều nguyên tử halogen, hydroxyl c1-C4 alkoxy, C(O)NH2, C(O)NHC1-Calkyl hoặc C(O)N(C1-C6 alkyl)2; hoặc 15883

R22 và R23 cùng với nitơ mà chúng gắn kết tạo ra nhóm heteroxycloalkyl có 5 đến 7 cạnh, nhóm heteroxycloalkyl bao gồm một hoặc nhiêu nguyên tử khác loại được chọn từ N, O và S, nhóm heteroxycloalkyl tùy ý được thế bằng một hoặc nhiều nhóm Z

Phương án 5. Hợp chất theo phương án 1 được chọn từ:

dipropylcarbamoylmetyl este của axit 3-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-clo-pyrazin-2-cacbonylimino]-1,3,8-ữiaza-spữo[4.5]decan-8-cacbonyl}-benzensulfonylamino)-propionic;

[(2-hydroxy-etyl)-metyl-carbamoyl]-metyl este của axit [4-(3-{2-[(Z)-3,5-diamino-6-clo-pyrazin-2-cacbonylimino]-1,3,8-triaza-spừo[4.5]dec-8-yl}-3-oxo-propyl)-phenoxy]-axetic;

xyclohexyl oxycarbonylmetyl este của axit [4-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-clo-pyrazin-2-cacbonylimino]-1,3,8-triaza-spừo[4.5]dec-8-yl}-3-oxo-propyl)-phenoxy]-axetic;

xyclohexyloxy carbonylmetyl este của axit 3-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-clo-pyrazin-2-cacbonylimino]-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-8-cacbonyl}-benzen sulfonylamino)-propionic;

dimetylcarbamoylmetyl este của axit [4-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-clo-pyrazin-2-cacbonylimino] -1,3,8 -triaza-spiro [4.5] dec- 8 -yl} -3 -oxo-propyl)-phenoxy ] -axetic;

dipropylcarbamoylmetyl este của axit [4-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-clo-pyrazin-2-cacbonylimino]-1,3,8-triaza-spừo[4.5]dec-8-yl}-3-oxo-propyl)-phenoxy]-axetic;

tert-butoxycarbonylmetyl este của axit [4-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-clo-pyrazin-2-cacbonylimino]-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-8-yl}-3-oxo-propyl)-phenoxy]-axetic;

benzyloxycarbonylmetyl este của axit [4-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-clo-pyrazin-2-cacbonyl imino]-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-8-yl}-3-oxo-propyl)-phenoxy]-axetic;

dietylcarbamoylmetyl este của axit [4-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-clo-pyrazin-2-cacbonylimino]-l,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-8-yl}-3-oxo-propyl)-phenoxy]-axetic;

2-oxo-2-piperidin-1-yl-etyl este của axit [4-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-clo-pyrazin-2-cacbonylimino]-1,3,8-triaza-spừo[4.5]dec-8-yl}-3-oxo-propyl)-phenoxy]-axetic;

dipropylcarbamoylmetyl este của axit [2-clo-4-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-clo-pyrazin-2-cacbonylimino]-1,3,8-triaza-spko[4.5]dec-8-yl}-3-oxo-propyl)-phenoxy]-axetic;

2-oxo-2-(2-triflometyl-pyrolidin-1-yl)-etyl este của axit 3-(3-{2-[(E)-3,5-diamdno-6-clo- pyrazin-2-cacbonylimino]-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-8-cacbonyl}-benzensulfonylamino)- propionic; 15883

2-(2-oxo-piperidin-1-yl)-etyl este của axit [2-clo-4-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-clo-pyrazin-2-cacbonylimino]-1,3,8-triaza-spừo[4.5]dec-8-yl}-3-oxo-propyl)-phenoxy]-axetic;

2-morpholin-4-yl-2-oxo-etyl este của axit [4-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-clo-pyrazin-2-cacbonylimino] -1,3,8-triaza-spiro[4.5] dec- 8-yl} -3 -oxo-propyl)-phenoxy]-axetic;

dipropylcarbamoylmetyl este của axit 1-[(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-clo-pyrazin-2- cacbonylimino]-l,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-8-cacbonyl}-benzensulfonylamino)-metyl]- xyclobutancarboxylic;

dipropylcarbamoylmetyl este của axit 3-[3-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-clo-pyrazin-2-cacbonylimino]-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-8-cacbonyl}-phenyl)-ureido]-propionic; và

2-oxo-2-(2-triflometyl-pyrolidin-l-yl)-etyl este của axit 1-[(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-clo- pyrazin-2-cacbonylimino]-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-8-cacbonyl}-benzensulfonylamino)- metyl]-xyclobutancarboxylic;

hoặc muối dược dụng hoặc solvat của nó.

Phương án 6. Hợp chất hoặc muối theo phương án 1 có công thức:

hoặc muối dược dụng của nó.

Phương án 7. Hợp chất hoặc muối theo phương án 6, trong đó hợp chất này là muối sucxinat.

Phương án 8. Hợp chất hoặc muối theo phương án 1 có công thức: 15883

hoặc muối dược dụng của nó.

Phương án 9. Họp chất hoặc muối theo phương án 1 có công thức:

hoặc muối dược dụng của nó.

Phương án 10. Hợp chất hoặc muối theo phương án 1 có công thức:

hoặc muối dược dụng của nó.

Phương án 11. Hợp chất hoặc muối theo phương án 1 có công thức: 15883

hoặc muối dược dụng của nó.

Phương án 12. Dược phẩm chứa hợp chất theo phương án bất kỳ trong số các phương án 1 đến 11 và một hoặc nhiều tá dược, chất pha loãng và/hoặc chất mang dược dụng.

Phương án 13. Dược phẩm theo phương án 12 kết hợp với một hoặc nhiều chất điều trị khác.

Phương án 14. Hợp chất theo phương án bất kỳ trong số các phương án 1 đến 11 để sử dụng làm dược phẩm.

Phương án 15. Hợp chất theo phương án bất kỳ trong số các phương án 1 đến 11 để sử dụng trong điều trị hoặc ngăn ngừa bệnh hoặc tình trạng qua trung gian bằng cách chặn kênh natri biểu mô.

10. Nội dung có thể chuyển giao

Liên hệ trực tiếp

11. Thị trường ứng dụng
12. Hình ảnh minh họa
In bài viết
Các phát minh, sáng chế khác
 
Banner
Banner home right