Trang chủ Bằng phát minh, sáng chế • Liên hệ     • Giới thiệu     • Tài liệu hướng dẫn

Este của axit axetic hoặc muối của nó, dược phẩm và thuốc chứa chúng

Cập nhật Thứ sáu - 09/06/2017 14:18 In bài viết

1. Tên sáng chế, phát minh, giải pháp:
Este của axit axetic hoặc muối của nó, dược phẩm và thuốc chứa chúng
2. Số bằng,ký hiệu: 1-0016455
3. Thuộc lĩnh vực KH&CN Công nghệ khác (Sáng chế)
4. Ngày công bố 25/02/2017
5. Ngày cấp 25/02/2017
6. Chủ sở hữu chính TAIHO PHARMACEUTICAL CO., LTD.
7. Tác giả NANRI Masato (JP), IWASAWA Yoshikazu (JP), SAKAKIBARA Fukumitsu (JP), AOKI Shinichi (JP)
8. Điểm nổi bật
Sáng chế đề cập đến este của axit axetic có công thức (I) hoặc muối của nó, trong đó R là alkyl thấp đơteri hoá dược thế tùy ý.
9. Mô tả về sáng chế, phát minh, giải pháp

Lĩnh vực kỹ thuậtt được đề cập

Sáng chế đề cập đến este của axit axetic hoặc muối của nó có thể dùng làm thuốc phòng ngừa và/hoặc điều trị bệnh bằng cách gia tăng áp lực trong niệu đạo, như chứng tiểu không tự chủ do gắng sức.

Tình trạng kỹ thuật của sáng chế

Chứng đi tiểu không tự chủ là tình trạng rỉ nước tiểu không tự chủ, và chứng đi tiểu không tự chủ bệnh lý là tình trạng trong đó quan sát thấy có hiện tượng rỉ nước tiểu khách quan, đây là vấn đề xã hội hoặc vấn đề sức khỏe. Chứng tiểu không tự chủ do gắng sức là tình trạng ri nước tiểu khi tăng áp lực trong bụng như trong khi ho, hắt hơi, cười, hoặc tập thể thao, mặc dù không có sự co bóp bàng quang. Chứng tiểu không tự chủ do gắng sức có hai nguyên nhân chính. Một là do sự tăng vận động của cổ bàng quang và niệu đạo. Hiện tượng sa cổ bàng quang do giãn cơ sàn chậu làm cho sự truyền áp lực trong bụng tới niệu đạo kém. Như vậy, khi tăng áp lực trong bụng, thì chỉ áp lực trong bàng quang được gia tăng, dẫn đến tình trạng rỉ nước tiểu. Một nguyên nhân khác là do sự suy năng cơ thắt trong, sự rỉ nước tiểu khi tăng áp lực trong bụng do chức năng cơ thắt suy giảm. Ví dụ về các nguyên nhân gây ra bệnh này bao gồm do sự sinh nở, bệnh béo phì, tuổi già, thời kỳ mãn kinh, và tổn thương dây thần kinh bẹn trong. Chứng tiểu không tự chủ do gắng sức là dạng thường gặp nhất của chứng đi tiểu không tự chủ, và đã có báo cáo rằng phụ nữ mắc chứng đi tiểu không tự chủ chiếm khoảng 50% (tài liệu phi patent 1). Chứng đi tiểu không tự chủ có tác hại đáng kể đối với phụ nữ về mặt thể xác, tinh thần, và xã.hội; ngăn cản họ tham gia vào các hoạt động thể thao hoặc hoạt động xã hội; và trở thành một yếu tố làm giảm chất lượng cuộc sống hàng ngày (quality of daily life-QOL). Do đó, bệnh nhân mắc chứng tiểu không tự chủ do gắng sức buộc phải chịu đựng những hậu quả do chứng bệnh này gây ra trong cuộc sống hằng ngày của họ.

Trong những năm gần đây, duloxetin, một chất ức chế tái hấp thu serotonin-noradrenalin (serotonin-noradrenaline reuptake inhibitor: SNRI), đã được phát triển và được sử dụng làm thuốc điều trị mới cho chứng tiểu không tự chủ do gắng sức ở châu Âu. Tuy nhiên, vì duloxetin còn có tác dụng chống trầm cảm, và có nhiều vấn đề về tác dụng phụ như tự tử (tài liệu phi patent 2) nên duloxetin chưa được phê chuẩn làm thuốc 16455 điều trị chứng tiểu không tự chủ do gắng sức ở các nước khác, bao gồm cả Mỹ và Nhật Bản. Do vậy, nhu cầu về việc phát triển các thuốc hữu ích để điều trị chứng tiểu không tự chủ do gắng sức ngày càng tăng.

Tài liệu sáng chế 1 đến 3 đề cập đến các este của axit axetic. Danh mục tài liệu viện dẫn Tài liệu sáng chế:

Tài liệu sáng chế 1: JPS62-051242B

Tài liệu sáng chế 2: JP2004-534802A

Tài liệu sáng chế 3: JPS62-039567A Tài liệu phi patent

Tài liệu phi patent 1: Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct (2000), 11 (5), 301-319 Tài liệu phi patent 2: Bmj (2005), 330 (7488), 396

Bản chất kỹ thuật của sáng chế

Mục đích của sáng chế là đề xuất thuốc hữu dụng để điều trị bệnh được mong muốn là cải thiện được bằng cách gia tăng áp lực trong niệu đạo, như chứng tiểu không tự chủ do gắng sức.

Các tác giả sáng chế đã thực hiện các nghiên cứu sâu rộng về các hợp chất có tác dụng làm thuyên giảm chứng tiểu không tự chủ do gắng sức, và đã phát hiện ra rằng este của axit axetic có công thức (I) có tác dụng gia tăng áp lực trong niệu đạo. Tác giả sáng chế đã tiếp tục nghiên cứu và hoàn thành sáng chế.

Sáng chế đề xuất este của axit axetic sau đây hoặc muối của nó và thuốc phòng ngừa và/hoặc điều trị bệnh được cải thiện bằng cách tăng áp lực trong niệu đạo, như chứng tiểu không tự chủ do gắng sức, thuốc này chứa este của axit axetic hoặc muối của nó làm hoạt chất.

Mục 1. Este của axit axetic có công thức sau đây hoặc muối của nó: 16455

trong đó R là C1-6 alkyl mạch thẳng được đơteri hóa.

Mục 2. Este của axit axetic theo mục 1 hoặc muối của nó, trong đó R là n-propyl trong đó 2 đến 7 nguyên tử hydro được thay thế bằng đơteri.

Mục 3. Este của axit axetic theo mục 1 hoặc 2 hoặc muối của nó, trong đó R là propyl-2,2,3,3,3-d5, propyl-1,1,2,2,3,3,3-d7, propyl-1,1-d2, propyl-2,2-d2, propyl-3,3,3-d3, hoặc propyl-1,1,2,2-d4.

Mục 4. Este của axit axetic là hợp chất bất kỳ trong số các hợp chất (a) đến (f) sau đây, hoặc muối của nó:

(a) 4-piperidinyl 2,2-diphenyl-2-(propoxy-2,2,3,3,3-d5)axetat,

(b) 4-piperidinyl 2,2-diphenyl-2-(propoxy-1,1,2,2,3,3,3-d7)axetat,

(c) 4-piperidinyl 2,2-diphenyl-2-(propoxy-1,1-d2)axetat,

(d) 4-piperidinyl 2,2-diphenyl-2-(propoxy-2,2-d2)axetat,

(e) 4-piperidinyl 2,2-diphenyl-2-(propoxy-3,3,3-d3)axetat, và

(f) 4-piperidinyl 2,2-diphenyl-2-(propoxy-1,1,2,2-d4)axetat.

Mục 5. Dược phẩm chứa lượng hữu hiệu của este của axit axetic theo mục bất kỳ trong số các mục từ 1 đến 4 hoặc muối của nó, và chất mang dược dụng.

Mục 6. Thuốc phòng ngừa và/hoặc điều trị bệnh được mong muốn cải thiện được bằng cách gia tăng áp lực trong niệu đạo, thuốc này chứa lượng hữu hiệu của este của axit axetic theo mục bất kỳ trong số các mục từ 1 đến 4 hoặc muối của nó, và chất mang dược dụng.

Mục 7. Thuốc phòng ngừa và/hoặc điều ừị chứng tiểu không tự chủ do gắng sức, thuốc này chứa lượng hữu hiệu của este của axit axetic theo mục bất kỳ trong số các mục từ 1 đến 4 hoặc muối của nó, và chất mang dược dụng. 16455

Sáng chế đề xuất este của axit axetic có công thức (I) hoặc muối của nó hữu ích làm thuốc điều trị chứng tiểu không tự chủ do gắng sức.

Đã phát hiện ra rằng este của axit axetic hoặc muối của nó theo sáng chế có tác dụng làm tăng áp lực trong niệu đạo rất tốt in vivo. Do vậy, este của axit axetic hoặc muối của nó thẹo sáng chế có thể được cho là có tác dụng hữu hiệu làm thuốc phòng và/hoặc điều trị bệnh mà được cho là được cải thiện bằng cách tăng áp lực trong niệu đạo, như chứng tiểu không tự chủ do gắng sức.

Mô tả vắn tắt các hình vẽ

Fig. 1 là biểu đồ thể hiện sự thay đổi áp lực niệu đạo gốc sau 8 giờ sử dụng chất thử nghiệm.

Mô tả chi tiết sáng chế

Este của axit axetic theo sáng chế la este cua axit axetic có công thực (I) hoặc muối của nó:

trong đó R là alkyl thấp được đơteri hóa tùy ý được thế.

Este của axit axetic theo sáng chế có công thức (I) nêu trên là hợp chất mới chưa được bộc lộ cụ thể trong các tài liệu đối chứng nêu trên.

Ví dụ, tài liệu sáng chế 1 (JPS62-051242B) bộc lộ dẫn xuất 1-metyl-4-piperidyl este của axit α,α-diphenyl-a-alkoxyaxetic dưới dạng hợp chất mà có thể điều trị hữu hiệu tình trạng tăng trưởng lực chức năng trong vùng bàng quang; tuy nhiên, hợp chất này khác với hợp chất theo sáng chế ở chỗ nó có nhóm metyl ở vị trí 1 của piperidin và không được đoteri hóa, và không có tác dụng đáng kể đối với áp lực niệu đạo gốc, như được thể hiện trong ví dụ thử nghiệm (ví dụ so sánh 1) được mô tả dưới đây.

Tài liệu sáng chế 2 (JP2004-534802A) bộc lộ aminoalkyl este của axit diphenyl alkoxy axetic đoteri hóa được thế ở nguyên tử N và vị trí α mà hữu ích làm dược phẩm điều trị tình trạng tăng trương lực chức năng; tuy nhiên, các họp chất này khác với hợp 16455 chất theo sáng chế ở chỗ chúng có nhóm metyl ở vị trí 1 của piperidin, và không có tác dụng đáng kể đối với áp lực niệu đạo góc, như được thể hiện trong ví dụ thử nghiệm (ví dụ so sánh 2) được mô tả sau đây.

Ngoài ra, tài liệu sáng chế 3 (JPS62-039567A) bộc lộ dẫn xuất 4-piperidyl este của axit benzilic có tác dụng gia tăng dung tích bàng quang. Tuy nhiên, hợp chất này khác với hợp chất theo sáng chế ở chỗ hợp chất này không được đơteri hóa, và không có tác dụng đáng kể đối với áp lực niệu đạo gốc, như được thể hiện trong ví dụ thử nghiệm (ví dụ so sánh 3) được mô tả sau đây.

Trong bản mô tả này, nhóm alkyl thấp của "alkyl thấp được đơteri hóa được thế tày ý" được thể hiện bởi R là nhóm C1-6 alkyl mạch thẳng hoặc mạch nhánh. Ví dụ về nhóm này bao gồm metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, 71-hexyl, và nhóm tương tự. Nhóm C1-6 alkyl mạch thẳng là được ưu tiên, và n-propyl là được ưu tiên hơn.

Ví dụ về phần tử thế của nhóm "alkyl thấp đơteri hóa tùy ý được thế" được thể hiện bởi R bao gồm nguyên từ halogen (nguyên tử flo, nguyên tử clo, nguyên tử brom, nguyên tử iot), hydroxyl, xyano, amino, nitro, oxo, carboxyl, carbamoyl, xycloalkyl (như xyclopropyl, xyclobutyl, xyclopentyl, và xyclohexyl), alkenyl (như vinyl, 1- hoặc 2-propenyl, và 1-butenyl), alkynyl (như etynyl, 1- hoặc 2-propynyl, 1-, 2-, hoặc 3-butynyl, và 1-metyl-2-propynyl), alkoxy (như metoxy, etoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, tert-butoxy, pentyloxy, isopentyloxy, và hexyloxy), axyl (như formyl, axetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, và benzoyl), axyloxy (như formyloxy, axetyloxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy, và benzoyloxy), alkoxycarbonyl (như metoxycarbonyl, etoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, isopentyloxycarbonyl, và hexyloxycarbonyl), nhóm dị vòng no (như azetidino, pyrolidino, imidazolidino, oxazolidino, thiazolidino, piperazino, piperidino, morpholino, và thiomorpholino), nhóm dị vòng không no (như furyl, thienyl, pyrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, thiazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indolyl, quinolyl, isoquinolyl, benzo[b]thienyl, và benzimidazolyl), nhóm hydrocacbon thơm (như phenyl, naphtyl, tolyl, xylyl, antraxenyl, phenantrenyl, và biphenylyl), alkylamino (như metylamino, etylamino, n-propylamino, isopropylamino, n-butylamino, isobutylamino, .yec-butylamino, tert-butylamino, n-pentylamino, và 77-hexylamino), axylamino (như 16455 formylamino, axetylamino, propionylamino, butyrylamino, isobutyrylamino, và benzoylamino), aralkyloxy (như benzyloxy, phenetyloxy, phenylpropyloxy, và naphtylmetyloxy), và nhóm tương tự. Nhóm hydroxyl là được ưu tiên. Nếu các phần tử thế này có mặt, số lượng phần tử thế thường nằm ừong khoảng từ 1 đến 3.

Trong bản mô tả này, thuật ngữ "được đơteri hóa" để cho biết rằng một đến tất cả các nguyên tử hydro cùa nhóm R được thay thế bằng đoteri, và tốt hơn nếu từ 2 đến 7 nguyên tử hydro của nhóm R được thay thế bằng đơteri.

Đặc biệt tốt nếu nhóm alkyl thấp đơteri hóa tùy ý được thế là propyl-2,2,3,3,3-d5, propyl-1,1,2,2,3,3,3-d7, propyl-1,1-d2, propyl-2,2-d2, propyl-3,3,3-d3, hoặc propyl-U,2,2-d4.

Este của axit axetic theo sáng chế có thể được điều chế theo sơ đồ phản ứng 1 dưới đây.

Sơ đồ phản ứng 1:

(R là giống như nêu trên).

Hợp chất có công thức (I) có thể được điều chế bằng cách cho họp chất có công thức (1a) phản ứng với hợp chất có công thức (1b) trong dung môi thích hợp. Hợp chất có công thức (1a) có thể được điều chế, ví dụ, bằng phương pháp được bộc lộ trong tài liệu: Pharmazie (1988), 43 (2), 86-90 và có thể là muối cộng axit với axit vô cơ, như axit clohydric, axit bromhydric, axit iodhydric, axit sulfuric, axit niừic, và axit phosphoric, hoặc muối cộng axit với axit hữu cơ, như axit formic, axit axetic, axit propionic, axit oxalic, axit malonic, axit sucxinic, axit fumaric, axit maleic, axit lactic, axit malic, axit xitric, axit tartric, axit carbonic, axit picric, axit metansulfonic, axit paratoluensulíonic, và axit glutamic. Hợp chất có công thức (1b) có thể là sản phẩm có bán trên thị trường 16455 hoặc có thể được điều chế theo phương pháp đã biết, ví dụ, phương pháp được bộc lộ trong tài liệu: Angewandte Chemie, International Edition (2001), 40 (14), 2708-2710.

Dung môi được sử dụng trên sơ đồ phản ứng 1 không bị giới hạn một cách cụ thể miễn là nó trơ với phản ứng, và ví dụ về dung môi này bao gồm ete như dietyl ete và tetrahydrofuan; este như etyl axetat và butyl axetat; hydrocacbon được halogen hóa như metylen clorua và clorofom; hydrocacbon thơm như benzen, toluen, và clobenzen; dung môi phân cực không proton như N,N-dimetylformamit, N,N-dimetylaxetamit, dimetyl sulfoxit, và axetonitril; và alkylketon như axeton và metyl etyl keton. Các dung môi này có thể được sử dụng riêng rẽ hoặc kết hợp hai hoặc nhiều dung môi. Trong phản ứng này, axit có thể được bổ sung. Tốt hơn nếu axit này là axit clohydric, axit sulfuric, axit metansulfonic, hoặc axit paratoluensulfonic, và có thể được sử dụng với lượng mol gấp 1 đến 2 lần so với hợp chất có công thức (1a).

Trong phản ứng này, hợp chất có công thức (1b) được sử dụng với lượng mol gấp 1 đến 20 lần, và tốt hơn là gấp 1 đến 5 lần so với hợp chất có công thức (1a). Để làm dung môi, hợp chất có công thức (1b) có thể được sử dụng. Nhiệt độ phản ứng nằm trong khoảng từ 50 đến 200°C, và tốt hơn là từ 80 đến 120°C. Có lợi nếu phản ứng xảy ra trong khoảng thời gian từ 1 đến 240 giờ.

Nếu một hoặc nhiều nguyên tử cacbon không đối xứng có mặt trong hợp chất có công thức (I) dùng làm hoạt chất của thuốc theo sáng chế, chất đồng phân dị cấu quang học do nguyên tử cacbon không đối xứng (chất đồng phân đối ảnh và chất đồng phân không đối quang) và các chất đồng phân khác có thể có mặt. Sáng chế bao gồm các chất đồng phân đã được tách và hỗn hợp của chúng.

Hợp chất (I) có thể hữu ích làm hoạt chất của thuốc theo sáng chế, bao gồm các tiền dược chất dược dụng. Tiền dược chất dược dụng là các hợp chất có các nhóm chức có thể được chuyển hóa, trong điều kiện hóa học, như dung môi phân, hoặc trong điều kiện sinh lý, thành nhóm amino, hydroxyl, carboxyl, carbonyl, hoặc nhóm chức tương tự của hợp chất (I), là hoạt chất của thuốc theo sáng chế. Nhóm chức điển hình của tiền dược chất bao gồm các nhóm được nêu trong tài liệu: "Iyakuhin no Kaihatsu [Development of Pharmaceuticals]," Vol. 7, trang 163-198, Hirokawa Publishing (1990).

Hợp chất (I) hữu ích làm hoạt chất của thuốc theo sáng chế có thể tạo muối cộng axit. Muối này nằm trong phạm vi của sáng chế miễn là nó là muối dược dụng. Ví dụ cụ 16455 thể về các muối cộng axit bao gồm muối cộng axit với axit vô cơ như axit clohydric, axit bromhydric, axit iodhydric, axit sulfuric, axit nitric, và axit phosphoric, hoặc axit hữu cơ như axit formic, axit axetic, axit propionic, axit oxalic, axit malonic, axit sucxinic, axit fumaric, axit maleic, axit lactic, axit malic, axit xiừic, axit tartric, axit cacbonic, axit picric, axit metansulfonic, axit paratoluensulfonic, và axit glutamic.

Sáng chế còn bao gồm hydrat, solvat, và các dạng đa hình tinh thể của hợp chất (I) hữu ích làm hoạt chất của thuốc theo sáng chế, và muối dược dụng của chúng.

Nếu dược phẩm chứa este của axit axetic hoặc muối của nó theo sáng chế, chất mang dược dụng có thể được bổ sung, nếu cần, nhờ đó tạo ra dạng liều dùng thích hợp theo mục. đích phòng ngừa hoặc điều trị bệnh. Ví dụ về dạng liều dùng bao gồm chế phẩm dùng qua đường miệng, thuốc tiêm, thuốc đạn, pomat, tấm dán, và các dạng khác. Trong số này, chế phẩm, dùng qua đường miệng là được ưu tiên. Các dạng liều dùng này có thể được tạo ra bằng các phương pháp bào chế thông thường đã biết đối với người có hiểu biết trung bình trong lĩnh vực kỹ thuật này.

Để làm chất mang dược dụng, các chất mang hữu cơ và vô cơ khác nhau thường được sử dụng làm nguyên liệu bào chế có thể được trộn dưới dạng tá dược, chất kết dính, chất phân rã, chất làm trơn, hoặc chất màu trong chế phẩm dạng rắn; hoặc làm dung môi, chất hòa tan, chất tạo huyền phù, chất gây đẳng trương, chất đệm, hoặc chất làm mềm da trong chế phẩm dạng lỏng. Ngoài ra, chất phụ gia bào chế dược dụng như thuốc sát trùng, chất chống oxy hóa, chất màu, chất tạo ngọt, và chất làm ổn định cũng có thể được sử dụng, nếu cần.

Chế phẩm dạng rắn dùng qua đường miệng có thể được bào chế như sau. Tá dược, tùy ý cùng với chất kết dính, chất phân rã, chất làm trơn, chất màu, chất tạo ngọt/chất tạo hương, hoặc chất tương tự, được bổ sung vào hợp chất theo sáng chế đề tạo viên nén, viên nén được bao, hạt, bột, viên nang, hoặc dạng tương tự, bằng cách sử dụng phương pháp thông thường.

Ví dụ về tá dược bao gồm lactoza, sucroza, D-manitol, glucoza, tinh bột, canxi carbonat, cao lanh, xenluloza vi tinh thể, anhydrit của axit silixic, và chất tương tự.

Ví dụ về chất kết dính bao gồm nước, etanol, 1-propanol, 2-propanol, xirô đường, glucoza lỏng, α-tinh bột dạng lỏng, gelatin lỏng, D-manitol, carboxymetyl xenluloza, 16455 hydroxypropyl xenluloza, hydroxypropyl tinh bột, metyl xenluloza, etyl xenluloza, senlac, canxi phosphat, polyvinylpyrolidon, và chất tương tự.

Ví dụ về chất phân rã bao gồm tinh bột khô, natri alginat, bột aga, natri hydro carbonat, canxi carbonat, natri lauryl sulfat, monoglyxerit của axit stearic, lactoza, và chất tương tự.

Ví dụ về chất làm trơn bao gồm bột talc tinh khiết, natri stearat, magie stearat, borax, polyetylen glycol, và chất tương tự.

Ví dụ về chất màu bao gồm titan oxit, sắt oxit, và chất tương tự.

Ví dụ về chất tạo ngọt/chất tạo hương bao gồm sucroza, vỏ cam dại, axit xitric, axit tartric, và chất tương tự.

Chế phẩm dạng lỏng dùng qua đường miệng có thể được bào chế như sau. Chất tạo ngọt/chất tạo hương, chất đệm, chất làm ổn định, hoặc chất tương tự, được bổ sung vào hợp chất theo sáng chế để bào chế thuốc dạng lỏng, xirô, cồn ngọt, hoặc các dạng khác, bằng cách sử dụng phương pháp thông thường. Trong trường hợp này, chất tạo ngọt/chất tạo hương như được mô tả ở trên có thể được sử dụng. Ví dụ về chất đệm bao gồm natri xiừat và chất tương tự, và ví dụ về chất làm ổn định bao gồm tragacan, gồm arabic, gelatin, và chất tương tự. Nếu cần, lớp bao tan trong ruột hoặc lớp bao để gia tăng thời gian duy trì tác dụng có thể được tạo ra bằng các phương pháp đã biết cho chế phẩm dùng qua đường miệng. Ví dụ về chất phủ bao gồm hydroxypropyl metylxenluloza, etyl xenluloza, hydroxymetyl xenluloza, hydroxypropyl xenluloza, polyoxy etylen glycol, Tween 80 (nhãn hiệu đã đăng ký), và chất tương tự.

Thuốc tiêm có thể được bào chế như sau: chất điều chỉnh độ pH, chất đệm, chất làm ổn định, chất gây đẳng trương, chất gây tê cục bộ, hoặc chất tương tự, được bổ sung vào hợp chất theo sáng chế để bào chế thuốc tiêm dưới da, thuốc tiêm vào trong cơ, hoặc thuốc tiêm vào trong tĩnh mạch bằng cách sử dụng phương pháp thông thường. Ví dụ về chất điều chỉnh độ pH và chất đệm có thể dùng trong trường hợp này bao gồm natri xiừat, natri axetat, natri phosphat, và chất tương tự. Ví dụ về chất làm ổn định bao gồm naừi pyrosulfit, EDTA, axit thioglycolic, axit thiolactic, và chất tương tự. Ví dụ về chất gây tê cục bộ bao gồm procain hydroclorua, lidocain hydroclorua, và chất tương tự. Ví dụ về chất gây đẳng trương bao gồm natri clorua, glucoza, D-manitol, glyxerin, và chất tương tự. 16455

Viên thuốc đạn có thể được bào chế như sau: chất mang dược dụng đã biết trong lĩnh vực kỹ thuật này như polyetylen glycol, lanolin, bơ cacao, hoặc triglyxerit của axit béo, được bổ sung vào họp chất theo sáng chế, tùy ý cùng với chất hoạt động bề mặt như Tween 80 (nhãn hiệu đã đăng ký), sau đó bào chế bằng cách sử dụng phương pháp thông thường.

Pomat có thể được bào chế như sau. Chất nền thông thường, chất làm ổn định, chất thấm ướt, chất bảo quản, hoặc chất tương tự, được bổ sung vào hợp chất theo sáng chế, nếu cần, và trộn và bào chế bằng cách sử dụng phương pháp thông thường. Ví dụ về chất nền bao gồm parafin lỏng, vazơlin trắng, sáp ong trắng, rượu octyldodexyl, parafin, và chất tương tự. Ví dụ về chất bảo quản bao gồm metyl parahydroxybenzoat, etyl parahydroxybenzoat, propyl parahydroxybenzoat, và chất tương tự.

Tấm dán có thể được bào chế bằng cách phủ pomat, kem, gel, thuốc nhão, hoặc dạng tương tự nêu trên lên nền thông thường bằng cách sử dụng phương pháp thông thường. Ví dụ về nền bao gồm vải dệt hoặc vải không dệt làm bằng sợi bông, sợi cắt ngắn và sợi hóa học; và màng và tấm xốp làm bằng vinyl clorua mềm, polyetylen, và polyuretan.

Lượng hợp chất theo sáng chế được chứa trong dạng đơn vị liều dùng thay đổi phụ thuộc vào tình trạng của bệnh nhân hoặc vào dạng liều dùng. Lượng mong muốn trong một đơn vị liều dùng thường nằm trong khoảng từ 0,05 đến 1000mg trong trường hợp chế phẩm dùng qua đường miệng, nằm trong khoảng từ 0,01 đến 500mg trong trường hợp thuốc tiêm, và nằm trong khoảng từ 1 đến 1000mg trong trường hợp viên thuốc đạn.

Liều dùng hằng ngày của thuốc ở dạng liều dùng phụ thuộc vào tình trạng, thể trọng, tuổi tác, giới tính, hoặc yếu tố khác, của bệnh nhân. Ví dụ, liều hằng ngày đối với người lớn (thể trọng: 50kg) có thể nằm trong khoảng từ 0,05 đến 5000mg, và tốt hơn là 0,1 đến 1000mg, và tốt hơn là được sử dụng theo một liều hoặc hai đến ba liều chia nhỏ trong một ngày.

Thuốc chứa hợp chất theo sáng chế có thể dùng cho động vật có vú, và cụ thể là người, để phòng ngừa hoặc điều trị bệnh mà được mong muốn là được cải thiện bằng cách tăng áp lực trong niệu đạo. Ví dụ về các bệnh có thể được điều trị, phòng ngừa, hoặc cải thiện bằng thuốc chứa hợp chất theo sáng chế bao gồm chứng tiểu không tự chủ do gắng sức, chứng tiểu gấp không kiểm soát, chứng đi tiểu không tự chủ kết hợp, và chứng 16455 đi tiểu không tự chủ sau khi phẫu thuật cắt bỏ toàn bộ tuyển tiền liệt. Ngoài ra, thuốc chứa hợp chất theo sáng chế cũng hữu ích đối với bệnh tiểu nhiều lần và chứng đi tiểu không tự chủ bởi rối loạn bàng quang do bệnh thần kinh, rối loạn bàng quang do thần kinh, bàng quang không ổn định, bàng quang bị kích thích (bệnh viêm bàng quang mạn tính và viêm tuyến tiền liệt mạn tính), hoặc bệnh tương tự; chứng tiểu gấp và chứng tiểu nhiều lần ở bệnh bàng quang tăng hoạt; bệnh tim mạch; hội chứng ruột kích thích; và rối loạn thời kỳ mãn kinh.

Ví dụ thực hiện sáng chế

Các ví dụ và ví dụ thử nghiệm được đưa ra dưới đây để minh họa sáng chế một cách chi tiết hơn; tuy nhiên, sáng chế không chỉ giới hạn ở các ví dụ này.

Ví dụ tham khảo 1

4-piperidinyl 2-clo-2,2-diphenylaxetat hydroclorua

Thionyl clorua (3,1ml, 42,1mmol) và vài giọt dimetylformamit được bổ sung vào 4-piperidinyl 2-hydroxy-2,2-diphenylaxetat hydroclorua (3,00g, 8,62mmol) điều chế được theo phương pháp được bộc lộ trong tài liệu: Pharmazie (1988), 43 (2), 86-90, và hỗn hợp này được khuấy trong 2 giờ ở nhiệt độ 80°C. Hỗn hợp phản ứng được để nguội, và tiếp đó cô dưới áp suất giảm để thu được 4-piperidinyl 2-clo-2,2-diphenylaxetat hydroclorua. Hợp chất này được sử dụng cho phản ứng tiếp theo mà không cần tinh chế.

Ví dụ 1

4-piperidinyl 2,2-diphenyl-2-(propoxy-2,2,3,3,3-d5)axetat hydroclorua

4-piperidinyl 2-clo-2,2-diphenylaxetat hydroclorua thu được trong ví dụ tham khảo 1 được bổ sung n-propanol-2,2,3,3,3-d5 (2,0g, 34,5mmol), và hỗn hợp này được khuấy trong khi gia nhiệt hồi lưu trong 100 giờ. Hỗn hợp phản ứng được để nguội, và tiếp đó cô dưới áp suất giảm. Chất rắn kết tủa được thu hồi bằng cách lọc, nhờ đó thu được tinh thể thô. Sau đó, tinh thể thô này được tái kết tinh bằng cách sử dụng etyl axetat và metyl etyl keton để thu 4-piperidinyl 2,2-diphenyl-2-(propoxy-2,2,3,3,3-d5)axetat hydroclorua (2,27g, 66%) dưới dạng chất rắn màu trắng.

Ví dụ 2

4-piperidinyl 2,2-diphenyl-2-(propoxy-1,1,2,2,3,3,3-d7)axetat hydroclorua 16455

Thực hiện quy trình giống như ví dụ 1, n-propanol-1,1,2,2,3,3,3-07 được sử dụng thay cho n-propanol-2,2,3,3,3-d5, nhờ đó thu được 4-piperidinyl 2,2-diphenyl-2-(propoxy-1,1,2,2,3,3,3-d7)axetat hydroclorua dưới dạng chất rắn màu trắng.

Ví dụ 3

4-piperidinyl 2,2-diphenyl-2-(propoxy-1,1-d2)axetat hydroclorua

Thực hiện quy tình giống như Ví dụ 1, n-propanol-1,1-d2 được sử dụng thay cho n-propanol-2,2,3,3,3-d5, nhờ đó thu được 4-piperidinyl 2,2-diphenyl-2-(propoxy-1,1-d2)axetat hydroclorua dưới dạng chất rắn màu trắng.

Ví dụ 4

4-piperidinyl 2,2-diphenyl-2-(propoxy-2,2-d2)axetat hydroclorua

Thực hiện quy trình giống như Ví dụ 1, n-propanol-2,2-d2 được sử dụng thay cho n-propanol-2,2,3,3,3-d5, nhờ đó thu được 4-piperidinyl 2,2-diphenyl-2-(propoxy-2,2-d2)axetat hydroclorua dưới dạng chất rắn màu trắng.

Ví dụ 5

4-piperidinyl 2,2-diphenyl-2-(propoxy-3,3,3-d3)axetat hydroclorua

Thực hiện quy ừình giống như Ví dụ 1, n-propanol-3,3,3-d3 được sử dụng thay cho n-propanol-2,2,3,3,3-d5, nhờ đó thu được 4-piperidinyl 2,2-diphenyl-2-(propoxy-3,3,3-d3)axetat hydroclorua dưới dạng chất rắn màu trắng.

Ví dụ 6

4-piperidinyl 2,2-diphenyl-2-(propoxy-1, 1 ,2,2-d4)axetat hydroclorua

Thực hiện quy trình giống như Ví dụ 1, n-propanol-l,l,2,2-d4 được sử dụng thay cho n-propanol-2,2,3,3,3-d5, nhờ đó thu được 4-piperidinyl 2,2-diphenyl-2-(propoxy-1,1,2,2-d4)axetat hydroclorua dưới dạng chất rắn màu trắng. 16455

Bảng 1

Ví dụ R

1H-NMR (DMS0-d6) δ (ppm)

Điểm nóng chảy (°C) 1 -CH2-CD2-CD3-

1,63-1,68 (m, 2H), 1,91-1,98 (m, 2H), 2,78-2,86 (m, 2H), 2,95-3,04 (m, 2H), 3,11 (s, 2H), 5,02-5,08 (m, 1H), 7,30-7,40 (m, 10H), 8,65 (brs, 1H). 139-140 2 -CD2-CD2-CD3-

1,62-1,71 (m, 2H), 1,90-1,98 (m, 2H), 2,78-2,85 (m, 2H), 2,95-3,04 (m, 2H), 5,01-5,08 (m, 1H), 7,30-7,40 (m, 10H), 8,72 (brs, 1H). 137-139 3 -CD2-CH2-CH3-

0,86 (t, 3H, J=7,6Hz), 1,50 (q, 2H, J=7,6Hz), 1,60-1,70 (m, 2H), 1,89-1,98 (m, 2H), 2,77-2,87 (m, 2H), 2,95-3,06 (m, 2H), 5,02-5,08 (m, 1H), 7,30-7,40 (m, 10H), 8,65 (brs, 1H). 139-141 4 -CH2-CD2-CH3-

0,84 (s, 3H), 1,60-1,71 (m, 2H), 1,89-2,00 (m, 2H), 2,76-2,86 (m, 2H), 2,95-3,04 (m, 2H), 3,11 (s, 2H), 5,02-5,08 (m, 1H), 7,30-7,40 (m, 10H), 8,80 (brs, 1H) 138-140 5 -CH2-CH2-CD3-

1,47-1,52 (m, 2H), 1,60-1,70 (m, 2H), 1,89-1,98 (m, 2H), 2,78-2,86 (m, 2H), 2,95-3,10 (m, 2H), 3,10-3,15 (m, 2H), 5,02-5,08 (m, 1H), 7,30-7,40 (m, 10H), 8,67 (brs, 1H) 138-140 6 -CH2-CD2-CH3-

0,84 (s, 3H), 1,60-1,71 (m, 2H), 1,89-2,00 (m, 2H), 2,76-2,86 (m, 2H), 2,95-3,04 (m, 2H), 3,11 (s, 2H), 5,02-5,08 (m, 1H), 7,30-7,40 (m, 10H), 8,80 (brs, 1H) 137-139

Ví dụ thử nghiệm 1

1. Phương pháp thử nghiệm

Hợp chất theo sáng chế và hợp chất so sánh được sử dụng riêng rẽ qua đường miệng với lượng 3mg/kg cho chuột cái SD 11 tuần tuổi (nhóm sử dụng chất thử nghiệm, n=8 cho mỗi nhóm), và nước cất được sử dụng qua đường miệng cho chuột cái SD 11 tuần tuổi để làm đối chứng (nhóm sử dụng dung môi, n=8). Để làm hợp chất so sánh, 4-(l-metylpiperidyl) 2,2-diphenyl-2-propoxyaxetat (ví dụ so sánh 1), 4-(l-metylpiperidyl) 2,2-diphenyl-2-(propoxy-1,1,2,2,3,3,3-d7)axetat (ví dụ so sánh 2), đây là hợp chất được 16455 đơteri hóa của ví dụ so sánh 1, và 4-piperidyl 2,2-diphenyl-2-propoxyaxetat (ví dụ so sánh 3), lần lượt được tổng hợp theo các tài liệu sáng chế 1 đến 3 được sử dụng.

7,5 giờ sau khi sử dụng, mỗi con chuột được gây mê bằng cách sử dụng uretan trong màng bụng với lượng 1,2g/kg. Sau đó, niệu quản và vùng nằm giữa niệu đạo và bàng quang được thắt lại, và ống thông rò bàng quang và ống thông đo áp lực trong niệu đạo được chèn vào và nằm trong bàng quang và niệu đạo. Ống thông đo áp lực trong niệu đạo được chèn từ lỗ niệu đạo ngoài. Đầu còn lại của mỗi ống thông được nối với bộ chuyển đổi áp suất tương ứng được phân nhánh thành hai hướng nhờ van ba chiều tương ứng, và bộ phận nối còn lại của mỗi van ba chiều được nối vói bộ ống tiêm tương ứng trong dụng cụ tiêm liên tục. Áp lực trong bàng quang và áp lực trong niệu đạo được ghi bằng máy ghi được nối vói bộ chuyển đổi áp suất. Sau khi đo áp lực, dung dịch nước muối sinh lý được bơm vào bàng quang bằng cách sử dụng bơm vi tiêm được nối với bàng quang, và ngừng bơm khi quan sát thấy có sự co bóp bàng quang nhịp nhàng. Dung dịch nước muối sinh lý được bơm vào niệu đạo bằng cách sử dụng bơm vi tiêm được nối với niệu đạo ở tốc độ 3ml/giờ, và sự thay đổi áp lực trong niệu đạo liên quan đến sự co bóp bàng quang nhịp nhàng được ghi lại.

2. Đánh giá và phân tích thống kê

Giá trị trung bình của áp lực niệu đạo gốc của mỗi con chuột, tức là, áp lực trong niệu đạo ở trạng thái trong đó bàng quang không co bóp trong vòng 30 phút được tính sau 8 giờ kể từ khi sử dụng chất thử nghiệm. Giá trị trung bình của áp lực niệu đạo gốc của nhóm sử dụng dung môi và nhóm sử dụng chất thử nghiệm được tính, và kết quả được thể hiện dưới dạng giá trị trung bình ± SE. Thử nghiệm t-Student được sử dụng để so sánh giữa nhóm sử dụng dung môi và nhóm sử dụng chất thử nghiệm.

3. Kết quả

Fig. 1 thể hiện áp lực niệu đạo gốc của nhóm sử dụng dung môi và nhóm sử dụng chất thử nghiệm. Hợp chất so sánh không có tác dụng đáng kể đối với áp lực niệu đạo gốc, trong khi hợp chất theo sáng chế có áp lực niệu đạo gốc cao hơn nhiều. Do sự giảm áp lực niệu đạo gốc được cho là nguyên nhân gây ra chứng tiểu không tự chủ do gắng sức, hợp chất theo sáng chế là hữu ích để làm thuốc để phòng ngừa hoặc điều trị bệnh được cho là được cải thiện bằng cách tăng áp lực trong niệu đạo, như chứng tiểu không tự chủ do gắng sức.

10. Nội dung có thể chuyển giao

Liên hệ trực tiếp

11. Thị trường ứng dụng
12. Hình ảnh minh họa
In bài viết
Các phát minh, sáng chế khác
 
Banner
Banner home right